乳脂肪球表皮生長因子8 蛋白（MFG-E8）， 也稱為Lactadherin，是一種分泌型多效糖蛋白，它促進(jìn)了乳腺形態(tài)發(fā)生、血管生成和腫瘤發(fā)展，也抑制了血液凝固，可被裂解，釋放出一種稱為Medin 的內(nèi)部淀粉樣片段。MFG-E8 還在組織動(dòng)態(tài)平衡和炎癥預(yù)防上起了重要作用。1 它包含了分離的結(jié)構(gòu)域，能夠充當(dāng)?shù)蛲鲂◇w和吞噬細(xì)胞之間的橋梁。盤狀結(jié)構(gòu)域與磷脂酰*（PS）結(jié)合，PS 只暴露在凋亡細(xì)胞的表面，而活細(xì)胞表面沒有。2 隨后RGD motif（Arg-Gly-Asp）介導(dǎo)了MFG-E8 與吞噬細(xì)胞上的整合素αVβ3 或αVβ5 的結(jié)合，引發(fā)了凋亡物質(zhì)的吸收和破壞。2,3 凋亡小體的清除防止其轉(zhuǎn)化成壞死群，從而防止了壞死組織周圍存在的炎癥反應(yīng)。凋亡細(xì)胞是在正常組織動(dòng)態(tài)平衡中產(chǎn)生，不引發(fā)炎癥。
MFG-E8 在多種情況下有助于碎片清除和組織修復(fù)。在脾臟和淋巴結(jié)的生發(fā)中心反應(yīng)過程中，它通過接觸的機(jī)體巨噬細(xì)胞來清除凋亡的B 細(xì)胞。4,5 MFG-E8 敲除小鼠未能執(zhí)行這一功能，并處于形成自身免疫的高風(fēng)險(xiǎn)。4,5 此外，MFG-E8 促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化斑和朊病毒感染腦部中巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分別吞噬凋亡小體，從而限制了疾病發(fā)展。6,7 它還防止骨橋蛋白（Osteopontin）結(jié)合并激活整合素αVβ3，從而減輕了結(jié)腸炎的炎癥和疾病發(fā)展。8 MFG-E8 與受傷的腸上皮細(xì)胞表面的PS 結(jié)合，促進(jìn)了它們的遷移和上皮完整性的再生。9
zui近有研究人員描述了MFG-E8 介導(dǎo)組織保護(hù)的另一機(jī)制，此機(jī)制不依賴凋亡小體的清除或與上面提到的分子結(jié)合。根據(jù)MFG-E8 的已知功能，Atabai 等研究了它是否參與了組織纖維化的發(fā)展，這可能是由于凋亡和炎癥增加。10 這些作者采用了一種*誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型，此模型的特點(diǎn)為間質(zhì)膠原蛋白的累積。在*治療后，MFG-E8 上調(diào)，而MFG-E8 表達(dá)缺陷的小鼠則顯示出過高的纖維化反應(yīng)。盡管觀察到這些現(xiàn)象，但MFG-E8 似乎并未介導(dǎo)凋亡細(xì)胞的清除。然而，它確實(shí)影響了膠原蛋白的累積。MFG-E8 參與了纖維化肺中過量膠原蛋白的去除，而它的存在未影響膠原蛋白合成或降解的速率。MFG-E8 與膠原蛋白的相互作用是由*個(gè)盤狀結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的，這與其他蛋白中所發(fā)現(xiàn)的盤狀結(jié)構(gòu)域具有膠原蛋白結(jié)合功能一致。隨后巨噬細(xì)胞清除了MFG-E8/膠原蛋白復(fù)合物，但這不涉及MFG-E8 的RGD motif 或檢測的任何整合素（包括αVβ3 和αVβ5）。
因此，MFG-E8 至少通過兩種不同的機(jī)制，在清除組織碎片時(shí)發(fā)揮了橋梁的作用。它可直接與凋亡小體上的PS 或者纖維化的膠原蛋白結(jié)合。然而，盡管已知巨噬細(xì)胞清除MFG-E8/ 凋亡小體復(fù)合物是由特定的整合素介導(dǎo)的，但目前仍不清除巨噬細(xì)胞如何清除了MFG-E8 和膠原蛋白的復(fù)合物。
MFG-E8 作為橋梁分子，介導(dǎo)了凋亡細(xì)胞和過量膠原蛋白的吞噬性清除。MFG-E8 通過與凋亡小體上的磷脂酰*以及吞噬細(xì)胞的整合素αVβ3 或αVβ5 結(jié)合，介導(dǎo)了細(xì)胞碎片的清除。相似的架橋功能通過將MFG-E8 與過量的膠原蛋白和巨噬細(xì)胞上的未知分子結(jié)合，而協(xié)助減輕了纖維化。
參考文獻(xiàn)
1. Fonseca, C. & G. Dranoff （2008） Clin. Cancer Res. 14:1603.
2. Hanayama, R. et al. （2002） Nature 417:182.
3. Akakura, S. et al. （2004） Exp. Cell Res. 292:403.
4. Hanayama, R. et al. （2004） Science 304:1147.
5. Kranich, J. et al. （2010） J. Exp. Med. 205:1293.
6. Ait-Oufella, H. et al. （2007） Circulation 115:2168.
7. Kranich, J. et al. （2010） J. Exp. Med. 207:2271.
8. Aziz, M.M. et al. （2009） J. Immunol. 182:7222.
9. Bu, H-F. et al. （2007） J. Clin. Invest. 117:3673.
10. Atabai, K. et al. （2009） J. Clin. Invest. 119:3713.
此符號(hào)代表文章中使用了R&D 的產(chǎn)品。
會(huì)員1.png)