細胞中DNA突變的累積，可能危害整個有機體，引發(fā)癌癥等致命的疾病。日前，慕尼黑大學LMU的研究人員解析了呼吸作用的負面影響，揭示了呼吸作用副產物在DNA雙螺旋中引入錯配的具體機制。文章發(fā)表在Nature旗下的Nature Chemical Biology雜志上。
細胞的DNA控制著細胞的正常功能，以及機體中各細胞類型的形成。這些指令編碼在由ATGC四種堿基組成的DNA序列中。如果細胞的DNA序列發(fā)生了隨機突變，就會引起細胞功能紊亂，導致不受控制的細胞增殖，從而形成惡性腫瘤。
許多因素都可能誘發(fā)這樣的突變，例如細胞的呼吸作用。呼吸作用是細胞氧化分解有機物并產生能量的化學過程，這些能量可供細胞執(zhí)行其正常功能。不過，呼吸作用也會生成高度活躍的活性氧，對DNA造成損害，嘌呤堿基G和A對這類損傷特別敏感。“活性氧會誘導生成8-oxo-G和FaPy-G，形成兩種不同的DNA損傷，”LMU的化學系教授Thomas Carell說。Carell及其團隊于2004年，明確了8-oxo-G引發(fā)DNA突變的具體機制?，F(xiàn)在，他們又在這項新研究中，描述了FaPY-G向DNA雙螺旋引入堿基錯配的過程。
在正常情況下，DNA雙螺旋鏈中的G應與C配對。但呼吸作用產生的活性氧，會將*堿基轉化為FaPy-G。“我們的研究顯示，在細胞分裂前的DNA復制過程中，F(xiàn)aPy-G會與腺嘌呤相互作用，形成FaPy-G與腺嘌呤的配對。這是一種異常，因為正常情況下，未被修飾的*并不與腺嘌呤配對，”Carell 說。隨后，DNA修復機制會將FaPy-G視為異常，并通過修復酶將其切除。根據堿基互補配對原則，去除FaPy-G所留下的空缺由T*，使原本的GC堿基對變成了AT堿基對。這一過程使DNA雙螺旋發(fā)生突變，給細胞帶來了潛在的風險。
研究人員指出，出現(xiàn)上述情況是因為，在DNA復制過程中，細胞的損傷控制系統(tǒng)很難將正常*堿基與其異常衍生物FaPy-G區(qū)分開。“這樣的缺陷隨后導致腺嘌呤的錯配。這一機制是腫瘤發(fā)生的主要原因之一，”Carell說。“可以這么說，細胞的每一次呼吸，都使癌癥的患病風險增加了一點。”為何FaPy-G往往能夠避開細胞的偵查和校正系統(tǒng)？研究人員認為，進一步解析這一問題，可以幫助人們治療癌癥。在這些信息的基礎上，人們可以通過抑制腫瘤細胞的DNA修復機制，增強這些細胞對*藥物的敏感度.
