研究人員在一種多發(fā)性硬化癥小鼠模型中證實(shí)，p38α–MKP-1信號(hào)軸控制了IL-17受體信號(hào)以及組織炎癥。
主要從事T細(xì)胞所介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫的信號(hào)和代謝通路研究，在T細(xì)胞命運(yùn)和功能研究中解析免疫信號(hào)和細(xì)胞代謝的相互作用以及樹(shù)突狀細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)的外部控制信號(hào)方面取得了突出的學(xué)術(shù)成績(jī)，作為通訊作者已經(jīng)在*雜志上發(fā)表論文60余篇。申請(qǐng)到了多項(xiàng)美國(guó)NIH基金和私募基金的支持，在研課題經(jīng)費(fèi)達(dá)到700萬(wàn)美元以上，因研究成果突出獲得了多項(xiàng)獎(jiǎng)勵(lì).
輔助性T 細(xì)胞17(T helper cell 17, Th17)是一種近年新發(fā)現(xiàn)的CD4+ T細(xì)胞亞群，在慢性感染和自體免疫疾病過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。Th17細(xì)胞能夠分泌產(chǎn)生IL-17、IL-17F、IL-22、GM-CSF、IL-6和TNF等細(xì)胞因子，其功能主要就體現(xiàn)在它分泌的這些細(xì)胞因子集體動(dòng)員、募集及活化中性粒細(xì)胞的能力上。IL-17是Th17細(xì)胞zui重要的效應(yīng)因子，具有促進(jìn)炎癥作用，可以誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，引起組織細(xì)胞浸潤(rùn)和組織破壞。研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)量的Th17細(xì)胞會(huì)引發(fā)如多發(fā)性硬化癥、克羅恩病、銀屑病等嚴(yán)重的自體免疫疾病。
多發(fā)性硬化癥(MS)是一種由CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘炎癥改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的自身免疫病，迄今為止病因不明，實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)為人類多發(fā)性硬化癥的動(dòng)物模型。起初，研究者普遍認(rèn)為，白細(xì)胞介導(dǎo)素(IL)-12誘導(dǎo)的輔助T細(xì)胞1(Th1)是多發(fā)性硬化癥發(fā)生的主要原因。然而，近來(lái)Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)動(dòng)搖了Th1細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥中的核心地位。研究證實(shí)，Th17細(xì)胞才是多發(fā)性硬化癥發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵因素。但目前對(duì)于Th17細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥中的作用機(jī)制仍不是很清楚。
在這篇文章中，研究人員通過(guò)可誘導(dǎo)的、組織特異性基因刪除系統(tǒng)，揭示出了絲裂原激活蛋白激酶(MAPK) p38α在介導(dǎo)TH17細(xì)胞誘導(dǎo)的組織炎癥中所起的時(shí)間特異性及組織特異性作用。
在自身免疫性腦脊髓炎（EAE）實(shí)驗(yàn)小鼠中，研究人員證實(shí)在發(fā)病后誘導(dǎo)刪除p38α編碼基因Mapk14，可保護(hù)小鼠避免炎癥。此外，他們證實(shí)神經(jīng)外胚層來(lái)源的細(xì)胞包括星形細(xì)胞中特異性喪失p38α的小鼠自身免疫性腦脊髓炎的嚴(yán)重程度顯著下降，這一效應(yīng)與炎癥趨化因子生成缺陷以及免疫細(xì)胞減少浸潤(rùn)靶組織有關(guān)聯(lián)。
進(jìn)一步的研究證實(shí)，p38α將IL-17受體(IL-17R)信號(hào)與一些炎癥趨化因子和促炎癥細(xì)胞因子的編碼基因的表達(dá)關(guān)聯(lián)到了一起。缺失p38α抑制因子MKP-1的小鼠顯示自身免疫性腦脊髓炎加重，IL-17R依賴性的基因表達(dá)增高。
新研究結(jié)果證實(shí)了，p38α–MKP-1信號(hào)軸是將組織細(xì)胞中的IL-17R信號(hào)與依賴于TH17細(xì)胞的自身免疫性炎癥關(guān)聯(lián)到一起的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
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