BRD4抑制劑是當(dāng)前進(jìn)入臨床試驗評估的zui有前景的癌癥治療新藥之一。研究人員揭示出了白血病可以逃避BRD4致命抑制效應(yīng)的機(jī)制。了解這一適應(yīng)過程可幫助開發(fā)出序貫療法來打敗耐藥白血病。
在過去的十年里，科學(xué)家們已繪制出了癌癥中近乎完整的突變圖譜。將復(fù)雜的遺傳知識轉(zhuǎn)化為有效的抗癌療法是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個主要挑戰(zhàn)。在尋找一些新方法來攻擊癌細(xì)胞的過程中，實驗室利用功能遺傳篩查以一種系統(tǒng)的、無偏倚地方式調(diào)查了癌細(xì)胞的脆弱點(diǎn)。其主要目的是找到一些癌細(xì)胞尤其依賴的基因，然后利用這些“阿基里斯之踵"來開發(fā)出靶向療法。
盡管取得了如此快速的進(jìn)展，醫(yī)生和研究人員仍然不清楚一些癌癥對BRD4抑制劑如此敏感，而另一些則耐藥的原因。
作為一種已知的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，BRD4控制了成百上千個基因的活性，抑制劑治療后可同時關(guān)閉這些基因。在白血病中，BRD4控制的一個尤其重要的基因就是MYC癌基因，白血病需要MYC來實現(xiàn)無限生長。BRD4抑制劑治療關(guān)閉了這一重要的癌基因，白血病細(xì)胞或是死亡或是發(fā)育為正常的血細(xì)胞。
為了更好地了解只有某些白血病亞型對BRD4抑制敏感的原因，研究人員首*行了遺傳篩查，發(fā)現(xiàn)喪失PRC2復(fù)合物可以讓癌細(xì)胞抵抗BRD4抑制劑。PRC2復(fù)合物已知在正常發(fā)育過程中可以失活一些基因。通過進(jìn)一步確定這些細(xì)胞的特征，他們發(fā)現(xiàn)MYC和其他的BRD4調(diào)控基因再度活化，因此白血病細(xì)胞在缺乏BRD4的情況下找到了一種方法來激活這些基因。
當(dāng)研究人員隨后比較藥物治療過程中獲得耐藥的細(xì)胞及一開始就耐藥的白血病細(xì)胞時，發(fā)現(xiàn)在兩種情況下白血病細(xì)胞利用了非常相似的信號通路來重新開啟MYC一類的關(guān)鍵基因，由此逃避了致命的BRD4抑制效應(yīng)。一個尤其重要的信號通路就是WNT信號通路，*這一信號通路可在結(jié)腸癌和其他癌癥亞型中激活MYC。
總的來說，這項研究揭示了白血病細(xì)胞通過重新連接對關(guān)鍵BRD4靶基因的控制對BRD4抑制劑產(chǎn)生了耐藥。這種“轉(zhuǎn)錄可塑性"闡明了不同于已確立耐藥機(jī)制：如結(jié)合口袋發(fā)生突變或是通過排出泵消除藥物的一種新型的耐藥模式。盡管這項研究再一次顯示了癌細(xì)胞可以適應(yīng)靶向療法，研究人員相信更好地了解這些適應(yīng)機(jī)制將促成一些聯(lián)合療法zui終戰(zhàn)勝癌細(xì)胞。
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