前列腺癌是一種激素刺激的疾病，在男性患者中屬于高發(fā)癌種。雄激素阻斷治療是前列腺癌的主流療法，但幾乎不可避免地產(chǎn)生耐藥性。有理論認(rèn)為，雄激素阻斷療法會(huì)刺激產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌化（NED）細(xì)胞，這些細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)*和抗激素類療法都不敏感，并且會(huì)分泌大量的趨化因子、細(xì)胞因子（如IL-6）、生長因子等，同時(shí)伴隨著原癌基因（如極光激酶A）的過表達(dá)，zui終使疾病進(jìn)展成為神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）。此類患者缺乏有效治療手段，預(yù)后極差，生存期往往不超過一年。
課題組研究發(fā)現(xiàn)，阿可拉定，一種天然的異戊烯類黃酮化合物，能夠抑制IL-6介導(dǎo)的LNCaP細(xì)胞系和TRAMP小鼠神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌的發(fā)生發(fā)展。此前Yong教授課題組已發(fā)現(xiàn)，阿可拉定能夠在雄激素受體（AR）陽性前列腺癌靶向作用于AR及其變異體AR-v7，促進(jìn)其泛素化降解。其他研究者也發(fā)現(xiàn)阿可拉定在不同腫瘤中，如肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤，通過調(diào)節(jié)IL-6/Stat3信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的抑制。
這項(xiàng)研究表明，在TRAMP小鼠模型中，阿可拉定能夠誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡，抑制其神經(jīng)內(nèi)分泌化，進(jìn)而延長生存期，同時(shí)也顯示出很好的藥代動(dòng)力學(xué)特征和安全性，并且能在前列腺組織有效富集。體內(nèi)和體外研究均表明，阿可拉定能夠抑制NED標(biāo)志物突觸素的表達(dá)，并且能夠抑制IL-6/Stat3信號(hào)通路及原癌基因極光激酶A的高表達(dá)，這些都在機(jī)理層面解釋了阿可拉定對(duì)NEPC的抑制作用。所以Yong教授課題組認(rèn)為，阿可拉定有望成為NEPC新療法，*治療學(xué)空白。
會(huì)員1.png)