I型干擾素調(diào)控系統(tǒng)性硬化疾病發(fā)生

系統(tǒng)性硬化（systemic sclerosis）是一類復(fù)雜的自身免疫疾病，該疾病可以大致分為兩類：一類是局部皮膚的硬皮?。╨imited cutaneous scleroderma），主要是患者的皮膚出現(xiàn)纖維化癥狀，同時(shí)伴隨有"雷諾現(xiàn)象"以及肺臟血壓升高；另一類是擴(kuò)散性系統(tǒng)硬化，即患者多處組織器官發(fā)生病變。目前對造成該疾病的免疫系統(tǒng)紊亂的機(jī)制了解并不清楚，不過zui近一些研究發(fā)現(xiàn)I型干擾素在多種自體免疫疾病（包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌炎、牛皮癬、 肉樣瘤病以及異性糖尿病等等）中發(fā)揮了重要的作用。另外，還有一些研究發(fā)現(xiàn)在硬皮病患者病變部位存在大量的I型干擾素，然而I型干擾素對該自體免疫病的發(fā)病有何作用目前并不清楚。

 
干擾素可以分為I型、II型以及III型，其中I型干擾素包括IFN-alpha（13個亞型）、IFN-beta、omega以及kappa?？共《靖腥疽酝?，I型干擾素還能夠促進(jìn)DC的成熟，效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞的活化，NK細(xì)胞的活化以及B細(xì)胞的分化等。為了探究I型干擾素在系統(tǒng)性硬化這一疾病中的作用，來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Anthony J. Coyle課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Journal of immunology》雜志上。
 
首先，作者利用特異性針對IFNR1（I型干擾素受體）的抗體處理經(jīng)過皮膚移植，發(fā)生系統(tǒng)性硬化疾病的小鼠模型（GVHD-SS1），之后觀察其疾病的發(fā)展情況。結(jié)果顯示，抗體的處理能夠有效降低小鼠的疾病嚴(yán)重程度，這說明I型干擾素的確能夠促進(jìn)自體免疫反應(yīng)的發(fā)生。
 
之后，作者比較了不同處理小鼠血清中自體抗體的產(chǎn)生量。結(jié)果顯示，在IFNR1抗體處理過的小鼠體內(nèi)自體反應(yīng)抗體的含量明顯低于對照組，這說明I型IFN能夠促進(jìn)自身反應(yīng)抗體的產(chǎn)生。
 
那么IFNR1信號通路的阻斷是如何影響到自體免疫反應(yīng)抗體的水平的呢？作者發(fā)現(xiàn)IFNR1抗體處理過的小鼠，其自身免疫反應(yīng)抗體在層中的含量與對照組差異不大，但其在血管層的沉積顯著下降。另外，層中C1q的含量差別較為明顯，IFNR1抗體處理過的小鼠C1q在層中的含量明顯低于對照組。這說明IFNR1的阻斷能夠有效抑制C1q在層的沉積，并部分影響了自身抗體的積累。
 
進(jìn)一步，作者比較了GVHD-SS1小鼠在移植手術(shù)之后I型干擾素產(chǎn)生的動態(tài)特征。結(jié)果顯示：IFN-beta的表達(dá)在1周之后達(dá)到zui高峰；IFN-alpha9, IFN-gamma, and IFN-lamda2 在三周之后達(dá)到高峰；而IFN-gamma在手術(shù)之后4周仍然維持峰值，此時(shí)皮膚的纖維化已經(jīng)十分嚴(yán)重。
 
之后，作者分析了在IFNR1信號阻斷之后下游基因的表達(dá)是否發(fā)生變化。結(jié)果顯示：IFN下游的一些基因在IFNR1受體信號阻斷之后發(fā)生了明顯的下調(diào)，進(jìn)而TNF-alpha以及IL1-6的表達(dá)了受到了影響。
 
zui后作者證明了IFNAR1信號對于GVHD-SS1小鼠血管病變發(fā)生具有重要的作用。