單個(gè)GATA4基因突變導(dǎo)致兩種心臟病類型

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)格拉斯通研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)單個(gè)基因突變與兩種心臟病類型---一種心臟病會(huì)導(dǎo)致嬰兒心臟有孔產(chǎn)生，另一種心臟病導(dǎo)致心力衰竭---存在關(guān)聯(lián)。利用攜帶這種突變的家庭捐獻(xiàn)的細(xì)胞，他們對(duì)先天性心臟病、人類心臟發(fā)育和健康的心臟功能產(chǎn)生新的認(rèn)識(shí)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月15日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Disease Model of GATA4 Mutation Reveals Transcription Factor Cooperativity in Human Cardiogenesis”。論文通信作者為格拉斯通心血管疾病研究所主任Deepak Srivastava博士。

一個(gè)家庭故事：基因突變與先天性心臟病

先天性心臟病影響將近1%的新生嬰兒。在一種特別常見的先天性心臟病類型中，在兩個(gè)心室之間的隔膜中有孔形成。導(dǎo)致這些隔膜缺陷的一種原因是GATA4基因發(fā)生突變，其中GATA4是正常的心臟發(fā)育和健康的心臟功能所必需的。GATA4基因編碼一種“主調(diào)節(jié)”蛋白，該蛋白激活或沉默參與心臟發(fā)育的其他基因。

這項(xiàng)新的研究涉及一個(gè)攜帶GATA4突變的先天性心臟病病人家庭。2003年，在這個(gè)家庭的一半嬰兒出生時(shí)存在隔膜缺陷之后，該家庭就找到了Srivastava。利用基因測(cè)序，研究人員了解到這個(gè)先天性心臟病病人家庭的每個(gè)成員在GATA4基因上存在相同的突變---該基因中存在的單堿基變化。

7年后，這個(gè)家庭的幾個(gè)成員（如今是青少年）患上一種*的導(dǎo)致心肌異常泵血的心臟病。研究人員作出結(jié)論，相同的GATA4基因突變是這種心肌功能障礙的原因，但是他們不知道為何會(huì)這樣。

GATA4的因果關(guān)系

為了解答這個(gè)問(wèn)題，Srivastava團(tuán)隊(duì)獲取來(lái)自這個(gè)家庭的皮膚細(xì)胞，利用干細(xì)胞技術(shù)將它們重編程為跳動(dòng)的心臟細(xì)胞。這種技術(shù)允許該團(tuán)隊(duì)研究與這些病人具有相同遺傳組成的心臟細(xì)胞以便確定這種GATA4基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致這兩種心臟病類型。

研究人員注意到利用病人的皮膚細(xì)胞經(jīng)重編程構(gòu)建出的心臟細(xì)胞存在幾種異常：這些細(xì)胞比正常的心臟細(xì)胞跳動(dòng)得較弱，而且這些細(xì)胞的多種基因被異常激活或沉默。比如，參與心臟形成的基因沒(méi)有合適地開啟，包括控制隔膜形成的基因。相比之下，參與其他器官發(fā)育的基因被激活，而它們?cè)緫?yīng)當(dāng)被沉默。

Srivastava解釋道，“通過(guò)研究盤碟中的這些病人的心臟細(xì)胞，我們能夠找出他們的心臟為何不會(huì)正確地泵血。研究他們的基因突變揭示出一種完整的發(fā)生差錯(cuò)的基因網(wǎng)絡(luò)，這種差錯(cuò)先會(huì)導(dǎo)致隔膜缺陷，隨后會(huì)導(dǎo)致心肌功能異常。”

研究人員發(fā)現(xiàn)這種GATA4基因突變阻止另一種主調(diào)節(jié)蛋白TBX5被招募到心臟發(fā)育和心肌收縮所需的基因上。GATA4和TBX5一起激活負(fù)責(zé)心臟形成和功能的基因，和沉默參與其他器官的基因。然而，如果一種蛋白發(fā)生突變，那么另一種蛋白就不會(huì)很好地發(fā)揮作用。鑒于GATA4基因發(fā)生的單個(gè)突變，幾乎GATA4和TBX5調(diào)節(jié)的整個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)會(huì)受到破壞，從而導(dǎo)致疾病產(chǎn)生。有意思的是，人TBX5發(fā)生突變也會(huì)導(dǎo)致心臟中有孔產(chǎn)生。

論文*作者、格拉斯通研究所研究員Yen-Sin Ang博士說(shuō)，“這種影響是如何廣泛令人吃驚。我們改變一個(gè)基因中的單個(gè)堿基，而且整個(gè)心臟發(fā)育過(guò)程受到破壞。這項(xiàng)研究揭示出一個(gè)關(guān)鍵的心臟基因發(fā)生單個(gè)突變?nèi)绾文軌驅(qū)е轮辽龠@兩種疾病。”

深入研究為治療方法打開大門

利用藥物靶向GATA4等主調(diào)節(jié)蛋白是比較困難的，這是因?yàn)樗鼈兊挠绊懯侨绱藦V泛。然而，研究人員的確發(fā)現(xiàn)一種位于GATA4下游的可能被用來(lái)治療心臟病的潛在治療靶標(biāo)。

利用計(jì)算模擬來(lái)拓展針對(duì)這些心臟細(xì)胞的研究，研究人員鑒定出受到GATA4控制的在心臟功能中發(fā)揮重要作用的樞紐基因（gene hub）。他們認(rèn)為這個(gè)樞紐基因可能通過(guò)藥物靶向來(lái)校正由GATA4基因突變導(dǎo)致的一些損傷。顯著的是，一種影響這個(gè)途徑的藥物已經(jīng)存在，而且研究人員正在探究它是否作為一種潛在的心臟病治療藥物。