假如抑郁癥受到的關(guān)注與癌癥一樣多目前對(duì)抑郁癥的科學(xué)研究總是充滿了挑戰(zhàn)， 而對(duì)腫瘤的研究卻屢屢獲得鼓舞人心的進(jìn)展， 但是這種局面有可能會(huì)出現(xiàn) 1 8 0度的大轉(zhuǎn)變。

如果用對(duì)人們的傷害程度作為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)衡量哪一種疾病應(yīng)該獲得我們zui大的關(guān)注， 那么抑郁癥（ depression） 一定會(huì)是排名zui靠前的那一類疾病。 世界上大約有3.5億人正在受著抑郁癥的折磨， 所以抑郁癥也成為了世界范圍內(nèi) zui常見(jiàn)的一種疾病， 成為了導(dǎo)致患者喪失勞動(dòng) 力（ disability） 的zui主要的原因， 大約有2/3 的抑郁癥患者會(huì)選擇自殺來(lái)終結(jié)自己的生命。

盡管抑郁癥如此常見(jiàn)， 但我們卻總是有意 或無(wú)意地忽視了這種疾病。 在英國(guó) ， 大約有 3/4的抑郁癥患者沒(méi)有得到診斷或治療， 即便得到了確診， 也只有大約一半的患者能夠得到 臨床治療的幫助， 病情得到緩解。 英國(guó)紐卡斯 爾大學(xué)（ Newcastle University, UK） 的心理 醫(yī)生Tom Foley對(duì)此表示， 這簡(jiǎn)直是太不可思 議了。 如果這種情況發(fā)生在腫瘤科， 那是重大丑聞。

這種將抑郁癥與腫瘤進(jìn)行對(duì)比的情況非常 常見(jiàn)。 腫瘤也是一種非?？膳碌募膊?， 每年 *大約有3200萬(wàn)人患上腫瘤， 也會(huì)有800 萬(wàn)人死于各種癌癥， 這個(gè)數(shù)字要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)抑郁 癥。 但是至少在發(fā)達(dá)國(guó)家， 絕大部分被確診為 腫瘤的患者幾乎都會(huì)得到醫(yī)療幫助。

在科研領(lǐng)域的情況也一樣， 抑郁癥相關(guān)的 研究工作要遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于腫瘤學(xué)領(lǐng)域。 現(xiàn)如今的 腫瘤學(xué)研究是一個(gè)非常熱鬧、 也非常興旺的科 研領(lǐng)域， 科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了無(wú)數(shù)個(gè)與腫瘤相 關(guān)的遺傳突變， 也開(kāi)發(fā)出了各種遺傳靶向治療 方法和藥物， 還構(gòu)造出了多種非常巧妙的動(dòng)物 模型。 反觀抑郁癥研究方向， 就*是另一幅 景象了： 曾經(jīng)一度被人們寄予厚望的治療方案 都在臨床實(shí)驗(yàn)中敗下陣來(lái)， 相關(guān)的遺傳學(xué)研究 也是顆粒無(wú)收。 目前從事抑郁癥研究的科研工 作者們甚至還在致力于為“抑郁癥" 下一個(gè)科 學(xué)的定義， 以消除大家一直以來(lái)對(duì)這種疾病持 有的誤解。

這兩個(gè)研究領(lǐng)域在科研經(jīng)費(fèi)方面的差別也 非常大。 NIH在2013年在腫瘤方面投入的科研 經(jīng)費(fèi)達(dá)到了 53億美元， 可是在抑郁癥研究方 面投入的經(jīng)費(fèi)只有4.15億美元， 在整個(gè)精神衛(wèi) 生方面的總投入也只有22億美元。 這種情況 并非美國(guó)*， 在其他地方也都一樣。 根據(jù)zui 近剛剛完成的資助方案， 歐盟每年在精神衛(wèi)生 方面的投入大約為5430萬(wàn)歐元， 約合6740萬(wàn) 美元， 其中大約有800萬(wàn)歐元是用于抑郁癥相 關(guān)研究的。 可歐盟每年給腫瘤研究工作投入的 科研經(jīng)費(fèi)卻高達(dá)2.05億歐元。

沒(méi)有人否認(rèn)腫瘤研究應(yīng)該獲得大量的資助和關(guān)注， 也沒(méi)人嫉妒腫瘤學(xué)領(lǐng)域取得的豐碩成果。 從事精神衛(wèi)生工作的科研人員只希望他們也能夠取得一些科研成果， 希望投入到精神衛(wèi)生工作方面的醫(yī)療資源能夠更多一些。

那么是什么原因讓腫瘤和抑郁癥有著如此 不平等的兩種處境， 不能夠獲得同樣的關(guān)注和 資源呢？ 根據(jù)現(xiàn)有的研究成果， 我們又該如何 認(rèn)識(shí)和理解抑郁癥這種疾病呢？ Nature雜志 給研究人員提出了這個(gè)問(wèn)題。 雖然有很多研 究人員都表示， 如果加大在科研經(jīng)費(fèi)方面的投 入， 有些問(wèn)題就能夠盡早得到解決， 但他們也 都承認(rèn)， 能夠解決其他一些問(wèn)題的技術(shù)， 比如 大腦探針技術(shù)或神經(jīng)回路分析技術(shù)， 都是zui近 才出現(xiàn)的新技術(shù)。 很多科研人員都希望， zui近 在腦科學(xué)領(lǐng)域掀起的新熱潮， zui終能夠讓精神 衛(wèi)生研究進(jìn)入一個(gè)全新的階段。 Foley表示， 腫瘤研究給了研究人員巨大的鼓舞， 腫瘤學(xué)研 究獲得了巨大的經(jīng)費(fèi)投入， 所以也取得了巨大 的科研成果， 如果抑郁癥研究領(lǐng)域也能有這么 多的資源， 研究人員也一樣會(huì)取得非常好的研 究成果。

輿論的力量

研究人員在制定科研計(jì)劃時(shí)， 基本不會(huì)只 考慮人類實(shí)際需求這一個(gè)因素。 政治、 社會(huì) 和經(jīng)濟(jì)等多方面的因素都會(huì)影響zui終的決定， 使得某種疾病比其它疾病獲得更多的關(guān)注和資 源， 各種患者組織也會(huì)在其中發(fā)揮非常強(qiáng)的影 響作用。 在腫瘤和抑郁癥方面存在的這種區(qū)別 可以追溯到幾十年以前， 當(dāng)時(shí)由于廣大患者的 阻止以及大力呼吁， 促使美國(guó)政府于1971 年 宣布發(fā)動(dòng)“抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)（ war on cancer）"。 自此， 大量科研經(jīng)費(fèi)*地涌入腫瘤研究 領(lǐng)域， 也催生出了一大批專注于腫瘤研究、 開(kāi) 發(fā)抗癌療法的機(jī)構(gòu)。 盡管這場(chǎng)抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)還沒(méi)取 得zui終的勝利， 但是世界上還從來(lái)沒(méi)有一位領(lǐng) 導(dǎo)人曾經(jīng)站出來(lái)， 宣布要發(fā)起一場(chǎng)“抗抑郁癥 戰(zhàn)爭(zhēng)"， 所以腫瘤還在繼續(xù)吸金， 而抑郁癥 依舊備受冷落。 美國(guó)華盛頓州西雅圖市的非 盈利機(jī)構(gòu)One Mind專門(mén)為精神衛(wèi)生工作提供 資助， 該組織的聯(lián)合創(chuàng)始人Garen Staglin估 計(jì)， 美國(guó)每年大約有10億美元的公共捐贈(zèng)會(huì) 用于資助腫瘤研究及為腫瘤患者提供各種幫 助。 但是精神衛(wèi)生方面的資助還不到腫瘤的 1/5。

組織各種活動(dòng)需要大量的精力和信任， 但是患上抑郁癥之后就很難再?gòu)氖逻@樣的工 作， 因此患者無(wú)法舉行各種活動(dòng)來(lái)爭(zhēng)取民眾 的支持。 不過(guò)另外一個(gè)主要的阻礙因素則是 人們以來(lái)對(duì)抑郁癥持有的偏見(jiàn)和誤解。 據(jù)美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（ University of California, Los Angeles） 的心理遺傳學(xué)家 Nelson Freimer介紹， 很多人到現(xiàn)在都不認(rèn)為 抑郁癥是一種傳統(tǒng)意義上的疾病。 Freimer指 出， 有很大一部分人認(rèn)為， 每個(gè)人都曾有過(guò)抑 郁癥的經(jīng)歷， 所以在患上抑郁癥之后應(yīng)該做的 就是振作起來(lái)， 重新回到工作當(dāng)中。

我們對(duì)腫瘤也曾經(jīng)有過(guò)這種誤解 。 據(jù) Staglin介紹， 人們?cè)诨忌夏[瘤之后都不愿意 談?wù)撟约旱牟∏椤?他們稱腫瘤這種疾病叫“ C 病"。 不過(guò)隨著各種抗癌藥物的出現(xiàn)， 以及各 種宣傳組織的不懈努力， 大家對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)在 慢慢加深， 這種情況也在慢慢改變， 越來(lái)越 多的人會(huì)更加積極地與腫瘤做斗爭(zhēng)。 不過(guò)腫 瘤疾病看得見(jiàn)、 摸得著、 切得掉的這種自身 特點(diǎn)也起到了一定的作用 。 相比之下， 抑郁 癥就沒(méi)有這么具體， 因?yàn)榛忌弦钟舭Y之后， 患者腦內(nèi)的某一個(gè)部位會(huì)發(fā)生問(wèn)題。 不幸的 是， 我們很難清楚地知道是哪個(gè)部分發(fā)生了 問(wèn)題， 當(dāng)然也不可能把那個(gè)部分給切掉。 通 常來(lái)說(shuō)， 一個(gè)專業(yè)的心理科醫(yī)生至少需要花 費(fèi)2小時(shí)才能夠確診抑郁癥， 而且兩名確診為 抑郁癥的患者有可能會(huì)表現(xiàn)出*不一樣的 臨床癥狀。 據(jù)英國(guó)劍橋大學(xué)MRC認(rèn)知及腦科 學(xué)中心（ MRC Cognition and Brain Sciences Unit in Cambridge, UK） 的臨床心理學(xué)家Tim Dalgleish介紹， 同一位抑郁癥患者也可能會(huì) 有兩次發(fā)作， 而且第二次發(fā)作很難與*次發(fā) 作進(jìn)行鑒別。

所有這些特點(diǎn)都使得抑郁癥成為了一種 難以被攻克的疾病。 美國(guó)紐約西奈山 Icahn醫(yī) 學(xué)院（ Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York City） 的精神病學(xué)家及神經(jīng) 學(xué)家Eric Nestler表示， 我們很難想象有人會(huì) 說(shuō)胰腺癌或者乳腺癌是不真實(shí)的。 但是很多人 都會(huì)說(shuō)患有各種精神疾病的患者實(shí)際上沒(méi)有 病， 這真是太奇怪了。

目前有一些科研工作者正在致力于改變 抑郁癥的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。 就在去年， 美國(guó) 馬里蘭州美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究院（ National Institute of Mental Health in Bethesda, Maryland） 的院長(zhǎng)Thomas Insel就要求， 所 有接受他們資助的科研人員都不得使用傳統(tǒng)的 心理疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)， 因?yàn)檫@些診斷標(biāo)準(zhǔn)含混不 清， 而且彼此之間還互相重復(fù)。 應(yīng)該有一項(xiàng)研 究項(xiàng)目將所有具備比如焦慮、 或者社交障礙等 與抑郁癥或其他心理疾病相關(guān)的特異性癥狀的 患者集中起來(lái)， 并對(duì)他們開(kāi)展研究。 通過(guò)這種 方法重點(diǎn)關(guān)注非常明確的性狀， 減少因?yàn)槿藶?設(shè)置診斷邊界而帶來(lái)的試驗(yàn)背景噪聲， 從而zui 終獲得一種在生物學(xué)上能夠站得住腳的新型診 斷方法。 據(jù)Nestler介紹， 本質(zhì)上來(lái)說(shuō)， 抑郁 癥與腫瘤和心臟病等其它疾病一樣， 都是生物 學(xué)意義上的疾病， 我們只需要找出相關(guān)的分子 就行。 但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)， 這可要比我們幾十年前所 認(rèn)為的困難得多。

遺傳學(xué)帶來(lái)的新希望

很多科研人員都希望遺傳學(xué)能夠幫助我們 更好地認(rèn)識(shí)抑郁癥， 并且更好地區(qū)分各種抑 郁癥亞型。 因?yàn)檫@一點(diǎn)已經(jīng)在腫瘤研究工作中 得到了印證。 近幾年， 世界上好幾個(gè)國(guó)家都在 腫瘤基因組學(xué)研究領(lǐng)域投入了巨資， 支持這方 面的研究工作。 研究成果也的確給腫瘤學(xué)研究 帶來(lái)了革命性的改變——我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大 量與腫瘤相關(guān)的遺傳突變（ mutation）， 而其中有一些突變位點(diǎn)已經(jīng)被用來(lái)篩選出適合某 種抗癌治療的特異性患者。 這種改變還在繼 續(xù)著， 也已經(jīng)將抗癌治療推到了個(gè)性化醫(yī)療 （ personalized medicine） 的前線。

可是抑郁癥研究卻從未取得過(guò)比較好的進(jìn) 展。 迄今為止規(guī)模zui大的一項(xiàng)抑郁癥遺傳學(xué)研 究工作一共招募了 1.6萬(wàn)名重度抑郁癥患者， 以及6萬(wàn)名對(duì)照志愿者， 科研人員希望從他們 的基因組中發(fā)現(xiàn)與抑郁癥相關(guān)的遺傳突變， 可 zui終只發(fā)現(xiàn)了一個(gè)位點(diǎn)， 而且這個(gè)位點(diǎn)與抑 郁癥的關(guān)系還沒(méi)能被zui終確定。 英國(guó)牛津大 學(xué)（ University of Oxford, UK） 的精神科醫(yī)生 Jonathan Flint近二十年來(lái)一直都在尋找與抑 郁癥相關(guān)的遺傳線索， 據(jù)他自己介紹， 他的同 事們?cè)?jīng)問(wèn)過(guò)， 他為什么還會(huì)堅(jiān)持研究這個(gè)問(wèn) 題。 Flint的回答是這樣的： 一直讓這個(gè)研究方 向停滯不前的一個(gè)原因就是因?yàn)榇蠹叶颊J(rèn)為這 個(gè)研究方向是一塊難啃的骨頭。 如果每個(gè)人都 不為此做點(diǎn)什么， 那繼續(xù)這個(gè)研究還有什么意 義呢？

回過(guò)頭來(lái)看， 問(wèn)題還是在于抑郁癥的定義 太過(guò)模糊。 Flint認(rèn)為， 尋找與抑郁癥相關(guān)的遺 傳位點(diǎn)， 就好像尋找與發(fā)燒相關(guān)的遺傳位點(diǎn)一 樣可笑。 他表示， 這樣做會(huì)把自身免疫病、 感 染性疾病、 腫瘤， 以及各種各樣的疾病全都混 為一談。 而且Flint也不認(rèn)為， 如果在幾十年之 前就加大對(duì)抑郁癥研究的投入， 就會(huì)讓該研究 領(lǐng)域發(fā)展得更好、 更迅速一點(diǎn)， 因?yàn)榭梢蚤_(kāi)展 相關(guān)遺傳學(xué)研究的基因組學(xué)技術(shù)是近十年來(lái)才 逐漸發(fā)展起來(lái)的。 而腫瘤研究的確是在近幾十 年來(lái)大大超越了抑郁癥研究。 Flint表示， 我們 當(dāng)然可以做到更好， 我們也必須做到更好。

科 學(xué) 家 們 已 經(jīng) 在 尋 找 與 精 神 分 裂 癥 （ schizophrenia） 等其他精神疾病相關(guān)的基 因方面取得了不錯(cuò)的科研成果。 與抑郁癥一 樣， 精神分裂癥也是一種非常難以確診的疾 病。 zui初， 尋找與精神分裂癥相關(guān)的遺傳位點(diǎn) 的科研工作也沒(méi)有取得太多的成果。 但是隨著 精神衛(wèi)生基因組協(xié)會(huì)（ Psychiatric Genomics Consortium） 這個(gè)合作項(xiàng)目的啟動(dòng)， 樣 本規(guī)模一下子就上去了， 從而更加適應(yīng)了統(tǒng)計(jì) 學(xué)分析的需要， 也zui終發(fā)現(xiàn)了有實(shí)際意義的信 號(hào)。 今年9月 ， 該組織發(fā)布了他們針對(duì)接近4 萬(wàn)名精神分裂癥患者開(kāi)展的基因組學(xué)研究的分 析結(jié)果， 他們一共發(fā)現(xiàn)了 108個(gè)可能與精神分 裂癥相關(guān)的遺傳位點(diǎn)。 該組織的下一個(gè)目標(biāo)就 是抑郁癥， 他們計(jì)劃招募6萬(wàn)名抑郁癥患者參 加他們的科研項(xiàng)目 。

動(dòng)物試驗(yàn)

遺傳學(xué)研究結(jié)果可以幫助科研人員們解決 另外一個(gè)大難題， 那就是構(gòu)建更好的動(dòng)物模 型。 腫瘤研究人員已經(jīng)有非常豐富的動(dòng)物模型 可供他們選擇， 這些試驗(yàn)動(dòng)物也已經(jīng)成為了腫 瘤科研人員*的*試驗(yàn)材料。 其中就 包括經(jīng)過(guò)人工改造、 能夠表達(dá)與人體腫瘤相關(guān) 基因的實(shí)驗(yàn)小鼠， 以及與某個(gè)人類個(gè)體直接對(duì) 應(yīng)的， 個(gè)體化動(dòng)物模型（將該患者體內(nèi)的腫瘤 組織直接植入試驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)）。 可是從事抑郁 癥研究的科研人員們?cè)跇?gòu)建動(dòng)物模型方面還面 臨著非常大的困難。

那些用動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)開(kāi)展抑郁癥研究的 科研人員常用的方法都是用生理應(yīng)激壓力 （ physical stresses） 促使動(dòng)物表現(xiàn)出人類抑 郁癥患者常有的異常行為。 zui常用的方法就是 “強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)（ forced swim test）"。 該 試驗(yàn)就是將小鼠丟入水中， 看看它們用多長(zhǎng)時(shí) 間能夠游出來(lái)。 有些小鼠很快就會(huì)放棄， 它們 會(huì)被認(rèn)為是抑郁癥小鼠。 科研人員也會(huì)用這種 試驗(yàn)進(jìn)行抗抑郁藥物篩選， 市面上銷售的很多 抗抑郁藥物的確可以延長(zhǎng)這些試驗(yàn)小鼠的“抗 爭(zhēng)" 時(shí)間 。 但這種方法還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是理想的方 法， 人類的抑郁癥很少會(huì)是因?yàn)樯眢w的應(yīng)激而 誘發(fā)的， 而且也有很多證據(jù)表明， 抗抑郁藥物 對(duì)這種動(dòng)物模型的作用與對(duì)人體的作用是很不 一樣的。 這些藥物對(duì)于小鼠起效非常快， 幾乎 用藥之后就能夠立即起效， 但是對(duì)人體， 可能 就需要一個(gè)月 ， 或者更長(zhǎng)的時(shí)間才能夠觀察到 效果。

為 了 能 夠 更 好 地 模 擬 人 類 抑 郁 癥 ， 36 Nestler等人給試驗(yàn)小鼠施加了的社會(huì)壓 力 ， 而不是軀體壓力 。 Nestler等人在這種 “社會(huì)挫?。?social defeat）" 模型中用的方 法就是將實(shí)驗(yàn)鼠與體形更大、 更壞的小鼠關(guān)在 同一個(gè)籠子里。 那些個(gè)大的小鼠會(huì)欺負(fù)這些瘦 小的實(shí)驗(yàn)鼠， 它們會(huì)不停地打架， 直到科研人 員用某種篩選手段挑出 “ 抑郁癥小鼠"， 才 會(huì)將它們分開(kāi)。 經(jīng)過(guò)十天的抗?fàn)帲?小個(gè)子的實(shí) 驗(yàn)鼠對(duì)于性、 糖水等這些可以給它帶來(lái)愉悅 感的東西都會(huì)失去興趣， 而且不愿意參加社 交活動(dòng)， 哪怕是與更加瘦小的同伴接觸也不 愿意。 這就和人類抑郁癥患者的一些表現(xiàn)非 常類似了。 據(jù)Icahn醫(yī)學(xué)院（ Icahn School of Medicine） 的神經(jīng)科學(xué)家Ming-Hu Han介紹， 到目前為止， 社會(huì)挫敗模型似乎能夠更好地模 擬抗抑郁藥物對(duì)于人類的作用。 而對(duì)人體起效 更快的試驗(yàn)藥物也能夠在這些社會(huì)挫敗小鼠模 型中迅速起效。

從事精神衛(wèi)生研究工作的科研人員都承 認(rèn)， 哪怕是的動(dòng)物模型， 也只能夠粗略 地模擬人類的抑郁癥病情。 美國(guó)亞特蘭大市 Emory大學(xué)（ Emory University in Atlanta, Georgia） 的神經(jīng)學(xué)家Helen Mayberg認(rèn)為， 如果要了解人類的大腦， 只看你想不想喝糖水 是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。 還有犯罪， 還有自殺。 我們 很難用動(dòng)物模型來(lái)研究安慰劑效應(yīng)（ placebo effect）， 這在抑郁癥研究工作中是一個(gè)非常 重要、 而且突出的問(wèn)題， 會(huì)給抗抑郁癥藥物的 臨床試驗(yàn)帶來(lái)很多復(fù)雜的影響。

很多科學(xué)家都對(duì)動(dòng)物模型能否真實(shí)模 擬人類抑郁癥表示出了質(zhì)疑 。 美國(guó)賓夕法 尼亞大學(xué)（ University of Pennsylvania in Philadelphia） 的Olivier Berton就指出， 他可 不愿意承認(rèn)他在從事抑郁癥研究， 因?yàn)樗麄?不認(rèn)為用動(dòng)物模型就可以開(kāi)展抑郁癥研究。 那些模型給他們這個(gè)研究方向帶來(lái)了嚴(yán)重的 傷害， 他們應(yīng)該忘掉那些動(dòng)物模型。 但Berton 同時(shí)表示， 他們?cè)陂_(kāi)展小鼠應(yīng)激反應(yīng)（ stress responses） 研究方面的工作。

只有一種方法可以將腫瘤與抑郁癥并列到 一起， 那就是我們都逐漸認(rèn)識(shí)到， 這兩者都 具有高度復(fù)雜性。 對(duì)腫瘤展開(kāi)的遺傳學(xué)研究告 訴我們， 腫瘤不僅僅可以被分成肺癌、 肝癌、 或者其它什么癌， 每一種腫瘤內(nèi)部都存在無(wú) 數(shù)的、 不一樣的突變和行為 ， 這也就是每一 個(gè)人之間的個(gè)體差異（Nature 464,972–974; 2010）。

再回頭來(lái)說(shuō)抑郁癥， 我們也正在看到一副 同樣復(fù)雜的景象。 我們都知道， 認(rèn)識(shí)抑郁癥非 常困難， 畢竟我們研究的是zui復(fù)雜的器官—— 人類的大腦。 但是就在科研人員對(duì)大腦里成千 上萬(wàn)個(gè)不同的細(xì)胞進(jìn)行分類的同時(shí)， 我們慢慢 意識(shí)到， 不僅僅要分清這些細(xì)胞， 同時(shí)也要知 道這些細(xì)胞彼此之間都是如何交流和溝通的， 以及是如何形成神經(jīng)回路的。 不過(guò)Nestler認(rèn) 為， 即便抑郁癥獲得了與腫瘤研究同樣多的資 源， 現(xiàn)在正在開(kāi)展的、 研究這些神經(jīng)回路的科 研工作在之前也不可能開(kāi)展起來(lái)。 因?yàn)閷⑦@些 神經(jīng)回路分開(kāi)的技術(shù)也是zui近這幾年才成熟起 來(lái)的， 比如單細(xì)胞研究技術(shù)、 神經(jīng)聯(lián)絡(luò)作圖技 術(shù)及特定腦神經(jīng)回路激活技術(shù)等。 據(jù)Nestler 介紹， 關(guān)于大腦研究， 我們還缺乏zui基本的理 論知識(shí)和研究手段。

遺傳學(xué)帶來(lái)的新希望

很多科研人員都希望遺傳學(xué)能夠幫助我們 更好地認(rèn)識(shí)抑郁癥， 并且更好地區(qū)分各種抑 郁癥亞型。 因?yàn)檫@一點(diǎn)已經(jīng)在腫瘤研究工作中 得到了印證。 近幾年， 世界上好幾個(gè)國(guó)家都在 腫瘤基因組學(xué)研究領(lǐng)域投入了巨資， 支持這方 面的研究工作。 研究成果也的確給腫瘤學(xué)研究 帶來(lái)了革命性的改變——我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大 量與腫瘤相關(guān)的遺傳突變（ mutation）， 而其中有一些突變位點(diǎn)已經(jīng)被用來(lái)篩選出適合某 種抗癌治療的特異性患者。 這種改變還在繼 續(xù)著， 也已經(jīng)將抗癌治療推到了個(gè)性化醫(yī)療 （ personalized medicine） 的前線。

可是抑郁癥研究卻從未取得過(guò)比較好的進(jìn) 展。 迄今為止規(guī)模zui大的一項(xiàng)抑郁癥遺傳學(xué)研 究工作一共招募了 1.6萬(wàn)名重度抑郁癥患者， 以及6萬(wàn)名對(duì)照志愿者， 科研人員希望從他們 的基因組中發(fā)現(xiàn)與抑郁癥相關(guān)的遺傳突變， 可 zui終只發(fā)現(xiàn)了一個(gè)位點(diǎn)， 而且這個(gè)位點(diǎn)與抑 郁癥的關(guān)系還沒(méi)能被zui終確定。 英國(guó)牛津大 學(xué)（ University of Oxford, UK） 的精神科醫(yī)生 Jonathan Flint近二十年來(lái)一直都在尋找與抑 郁癥相關(guān)的遺傳線索， 據(jù)他自己介紹， 他的同 事們?cè)?jīng)問(wèn)過(guò)， 他為什么還會(huì)堅(jiān)持研究這個(gè)問(wèn) 題。 Flint的回答是這樣的： 一直讓這個(gè)研究方 向停滯不前的一個(gè)原因就是因?yàn)榇蠹叶颊J(rèn)為這 個(gè)研究方向是一塊難啃的骨頭。 如果每個(gè)人都 不為此做點(diǎn)什么， 那繼續(xù)這個(gè)研究還有什么意 義呢？

回過(guò)頭來(lái)看， 問(wèn)題還是在于抑郁癥的定義 太過(guò)模糊。 Flint認(rèn)為， 尋找與抑郁癥相關(guān)的遺 傳位點(diǎn)， 就好像尋找與發(fā)燒相關(guān)的遺傳位點(diǎn)一 樣可笑。 他表示， 這樣做會(huì)把自身免疫病、 感 染性疾病、 腫瘤， 以及各種各樣的疾病全都混 為一談。 而且Flint也不認(rèn)為， 如果在幾十年之 前就加大對(duì)抑郁癥研究的投入， 就會(huì)讓該研究 領(lǐng)域發(fā)展得更好、 更迅速一點(diǎn)， 因?yàn)榭梢蚤_(kāi)展 相關(guān)遺傳學(xué)研究的基因組學(xué)技術(shù)是近十年來(lái)才 逐漸發(fā)展起來(lái)的。 而腫瘤研究的確是在近幾十 年來(lái)大大超越了抑郁癥研究。 Flint表示， 我們 當(dāng)然可以做到更好， 我們也必須做到更好。

科 學(xué) 家 們 已 經(jīng) 在 尋 找 與 精 神 分 裂 癥 （ schizophrenia） 等其他精神疾病相關(guān)的基 因方面取得了不錯(cuò)的科研成果。 與抑郁癥一 樣， 精神分裂癥也是一種非常難以確診的疾 病。 zui初， 尋找與精神分裂癥相關(guān)的遺傳位點(diǎn) 的科研工作也沒(méi)有取得太多的成果。 但是隨著 精神衛(wèi)生基因組協(xié)會(huì)（ Psychiatric Genomics Consortium） 這個(gè)合作項(xiàng)目的啟動(dòng)， 樣 本規(guī)模一下子就上去了， 從而更加適應(yīng)了統(tǒng)計(jì) 學(xué)分析的需要， 也zui終發(fā)現(xiàn)了有實(shí)際意義的信 號(hào)。 今年9月 ， 該組織發(fā)布了他們針對(duì)接近4 萬(wàn)名精神分裂癥患者開(kāi)展的基因組學(xué)研究的分 析結(jié)果， 他們一共發(fā)現(xiàn)了 108個(gè)可能與精神分 裂癥相關(guān)的遺傳位點(diǎn)。 該組織的下一個(gè)目標(biāo)就 是抑郁癥， 他們計(jì)劃招募6萬(wàn)名抑郁癥患者參 加他們的科研項(xiàng)目 。

動(dòng)物試驗(yàn)

遺傳學(xué)研究結(jié)果可以幫助科研人員們解決 另外一個(gè)大難題， 那就是構(gòu)建更好的動(dòng)物模 型。 腫瘤研究人員已經(jīng)有非常豐富的動(dòng)物模型 可供他們選擇， 這些試驗(yàn)動(dòng)物也已經(jīng)成為了腫 瘤科研人員*的*試驗(yàn)材料。 其中就 包括經(jīng)過(guò)人工改造、 能夠表達(dá)與人體腫瘤相關(guān) 基因的實(shí)驗(yàn)小鼠， 以及與某個(gè)人類個(gè)體直接對(duì) 應(yīng)的， 個(gè)體化動(dòng)物模型（將該患者體內(nèi)的腫瘤 組織直接植入試驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)）。 可是從事抑郁 癥研究的科研人員們?cè)跇?gòu)建動(dòng)物模型方面還面 臨著非常大的困難。

那些用動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)開(kāi)展抑郁癥研究的 科研人員常用的方法都是用生理應(yīng)激壓力 （ physical stresses） 促使動(dòng)物表現(xiàn)出人類抑 郁癥患者常有的異常行為。 zui常用的方法就是 “強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)（ forced swim test）"。 該 試驗(yàn)就是將小鼠丟入水中， 看看它們用多長(zhǎng)時(shí) 間能夠游出來(lái)。 有些小鼠很快就會(huì)放棄， 它們 會(huì)被認(rèn)為是抑郁癥小鼠。 科研人員也會(huì)用這種 試驗(yàn)進(jìn)行抗抑郁藥物篩選， 市面上銷售的很多 抗抑郁藥物的確可以延長(zhǎng)這些試驗(yàn)小鼠的“抗 爭(zhēng)" 時(shí)間 。 但這種方法還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是理想的方 法， 人類的抑郁癥很少會(huì)是因?yàn)樯眢w的應(yīng)激而 誘發(fā)的， 而且也有很多證據(jù)表明， 抗抑郁藥物 對(duì)這種動(dòng)物模型的作用與對(duì)人體的作用是很不 一樣的。 這些藥物對(duì)于小鼠起效非?？?， 幾乎 用藥之后就能夠立即起效， 但是對(duì)人體， 可能 就需要一個(gè)月 ， 或者更長(zhǎng)的時(shí)間才能夠觀察到 效果。

為 了 能 夠 更 好 地 模 擬 人 類 抑 郁 癥 ， 36 Nestler等人給試驗(yàn)小鼠施加了的社會(huì)壓 力 ， 而不是軀體壓力 。 Nestler等人在這種 “社會(huì)挫敗（ social defeat）" 模型中用的方 法就是將實(shí)驗(yàn)鼠與體形更大、 更壞的小鼠關(guān)在 同一個(gè)籠子里。 那些個(gè)大的小鼠會(huì)欺負(fù)這些瘦 小的實(shí)驗(yàn)鼠， 它們會(huì)不停地打架， 直到科研人 員用某種篩選手段挑出 “ 抑郁癥小鼠"， 才 會(huì)將它們分開(kāi)。 經(jīng)過(guò)十天的抗?fàn)帲?小個(gè)子的實(shí) 驗(yàn)鼠對(duì)于性、 糖水等這些可以給它帶來(lái)愉悅 感的東西都會(huì)失去興趣， 而且不愿意參加社 交活動(dòng)， 哪怕是與更加瘦小的同伴接觸也不 愿意。 這就和人類抑郁癥患者的一些表現(xiàn)非 常類似了。 據(jù)Icahn醫(yī)學(xué)院（ Icahn School of Medicine） 的神經(jīng)科學(xué)家Ming-Hu Han介紹， 到目前為止， 社會(huì)挫敗模型似乎能夠更好地模 擬抗抑郁藥物對(duì)于人類的作用。 而對(duì)人體起效 更快的試驗(yàn)藥物也能夠在這些社會(huì)挫敗小鼠模 型中迅速起效。

從事精神衛(wèi)生研究工作的科研人員都承 認(rèn)， 哪怕是的動(dòng)物模型， 也只能夠粗略 地模擬人類的抑郁癥病情。 美國(guó)亞特蘭大市 Emory大學(xué)（ Emory University in Atlanta, Georgia） 的神經(jīng)學(xué)家Helen Mayberg認(rèn)為， 如果要了解人類的大腦， 只看你想不想喝糖水 是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。 還有犯罪， 還有自殺。 我們 很難用動(dòng)物模型來(lái)研究安慰劑效應(yīng)（ placebo effect）， 這在抑郁癥研究工作中是一個(gè)非常 重要、 而且突出的問(wèn)題， 會(huì)給抗抑郁癥藥物的 臨床試驗(yàn)帶來(lái)很多復(fù)雜的影響。

很多科學(xué)家都對(duì)動(dòng)物模型能否真實(shí)模 擬人類抑郁癥表示出了質(zhì)疑 。 美國(guó)賓夕法 尼亞大學(xué)（ University of Pennsylvania in Philadelphia） 的Olivier Berton就指出， 他可 不愿意承認(rèn)他在從事抑郁癥研究， 因?yàn)樗麄?不認(rèn)為用動(dòng)物模型就可以開(kāi)展抑郁癥研究。 那些模型給他們這個(gè)研究方向帶來(lái)了嚴(yán)重的 傷害， 他們應(yīng)該忘掉那些動(dòng)物模型。 但Berton 同時(shí)表示， 他們?cè)陂_(kāi)展小鼠應(yīng)激反應(yīng)（ stress responses） 研究方面的工作。

只有一種方法可以將腫瘤與抑郁癥并列到 一起， 那就是我們都逐漸認(rèn)識(shí)到， 這兩者都 具有高度復(fù)雜性。 對(duì)腫瘤展開(kāi)的遺傳學(xué)研究告 訴我們， 腫瘤不僅僅可以被分成肺癌、 肝癌、 或者其它什么癌， 每一種腫瘤內(nèi)部都存在無(wú) 數(shù)的、 不一樣的突變和行為 ， 這也就是每一 個(gè)人之間的個(gè)體差異（Nature 464,972–974; 2010）。

再回頭來(lái)說(shuō)抑郁癥， 我們也正在看到一副 同樣復(fù)雜的景象。 我們都知道， 認(rèn)識(shí)抑郁癥非 常困難， 畢竟我們研究的是zui復(fù)雜的器官—— 人類的大腦。 但是就在科研人員對(duì)大腦里成千 上萬(wàn)個(gè)不同的細(xì)胞進(jìn)行分類的同時(shí)， 我們慢慢 意識(shí)到， 不僅僅要分清這些細(xì)胞， 同時(shí)也要知 道這些細(xì)胞彼此之間都是如何交流和溝通的， 以及是如何形成神經(jīng)回路的。 不過(guò)Nestler認(rèn) 為， 即便抑郁癥獲得了與腫瘤研究同樣多的資 源， 現(xiàn)在正在開(kāi)展的、 研究這些神經(jīng)回路的科 研工作在之前也不可能開(kāi)展起來(lái)。 因?yàn)閷⑦@些 神經(jīng)回路分開(kāi)的技術(shù)也是zui近這幾年才成熟起 來(lái)的， 比如單細(xì)胞研究技術(shù)、 神經(jīng)聯(lián)絡(luò)作圖技 術(shù)及特定腦神經(jīng)回路激活技術(shù)等。 據(jù)Nestler 介紹， 關(guān)于大腦研究， 我們還缺乏zui基本的理 論知識(shí)和研究手段。

神經(jīng)回路試驗(yàn)

由于目前出現(xiàn)了很多新的試驗(yàn)技術(shù)， 科研 人員正在開(kāi)始對(duì)與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)回路展開(kāi) 更加深入的研究工作， 試圖找出能夠用比如磁 體（ magnets） 或電流（ electrical current） 等技術(shù)控制這些神經(jīng)回路的方法。 美國(guó)布朗大 學(xué)（ Brown University in Providence, Rhode Island） 的精神科醫(yī)生Noah Philip認(rèn)為， 這些 科研工作將帶領(lǐng)我們發(fā)現(xiàn)有別于傳統(tǒng)抗抑郁藥 物的新型治療手段。 他表示， 治療抑郁癥可不 會(huì)像補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)那么簡(jiǎn)單。 這是在修正一套 與正常人*不同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。 比如Mayberg 的課題組就正在測(cè)試深部腦刺激（ deep-brain stimulation） 方法能否緩解抑郁癥的癥狀。 據(jù) 她介紹， 前期的研究發(fā)現(xiàn)， 該方法的顯效率高 達(dá)75%。 Mayberg希望借助新型成像技術(shù)為手術(shù)提供輔助， 因?yàn)檫@樣能夠進(jìn)一步提高深部腦 刺激療法的療效。

Nestler等人認(rèn)為， 在20世紀(jì)70年代就宣 稱向抑郁癥開(kāi)戰(zhàn)是一種幼稚的行為， 不過(guò)現(xiàn)在 因?yàn)槌霈F(xiàn)了各種新技術(shù)， 倒是一個(gè)非常合適的 時(shí)機(jī)。 他指出， 我們還需要幾十年的時(shí)間， 但 是他相信， 我們一定會(huì)取得zui終的勝利。 zui大的困難就在于如何讓更多的人充滿信 心， 如何吸引更多、 更有才華的科研人員投身 于抑郁癥研究工作， 盡管這條科研之路充滿了 荊棘。 美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（ University of California, Los Angeles） 的神經(jīng)科學(xué)家 Kelsey Martin表示， 不要因?yàn)槔щy就舉手投 降， 應(yīng)該努力找出解決問(wèn)題的*方案。