NICE在16日發(fā)布了關于T-DM1的技術評估指南，該指南中并未通過對T-DM1的。Lancet Oncology對此次評審進行了詳細的介紹，醫(yī)脈通報道。
2015年12月16日，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）發(fā)布的指南1中，并沒有T-DM1作為接受過曲妥珠單抗+紫杉類藥物治療的HER2陽性不可切除的局部進展期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療方案。NICE對T-DM1進行了單一技術評估（STA）。羅氏為此提交了臨床和成本-效益證據(jù)2，這些證據(jù)接受了謝菲爾德大學的一個證據(jù)評估小組（ERG）的評估。為了修改指南，獨立評估委員會進行了三次碰頭會。兩位臨床醫(yī)生和兩位患者代表參加了*次的會議，而羅氏的代表參加了全部三次會議。
關鍵性的臨床證據(jù)來自于EMILIA試驗3，該試驗的參與者為接受過曲妥珠單抗+紫杉類藥物治療并發(fā)生進展的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。患者隨機接受T-DM1（T-DM1組，n=495）或拉帕替尼+卡培他濱（對照組，n=496），直到發(fā)生進展或出現(xiàn)不可控的毒性反應。EMILIA研究的主要終點為無進展生存（PFS）和總生存（OS）。中位隨訪13個月時，T-DM1顯著延長了中位PFS：T-DM1組 vs. 對照組（下同），9.6個月 vs. 6.4個月；進展或全因死亡的風險比HR=0.65（95%CI 0.55-0.77），P<0.001。繼續(xù)進行了6個月的隨訪后，T-DM1組的死亡數(shù)為149（30%），對照組為182（37%）。此時，T-DM1將中位OS延長了5.8個月（30.9個月 vs. 25.1個月，全因死亡HR=0.68，95%CI 0.55-0.85，P<0.001）。同時，對照組發(fā)生了更多的不良事件。
羅氏同時提供了TH3RESA試驗的中期結果4，該試驗比較了T-DM1（n=404）與醫(yī)生自選方案（n=198）在治療HER2陽性的，接受過至少兩種HER2靶向藥物（曲妥珠單抗和拉帕替尼）以及紫杉類藥物治療并發(fā)生進展的不可切除的局部進展期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效。
羅氏將EMILIA試驗與4項其它試驗（CEREBEL，EGF100151，NCT00777101和GBG26）的結果進行了貝葉斯混合治療比較分析，以比較T-DM1和卡培他濱和曲妥珠單抗+卡培他濱方案的療效。發(fā)生進展或死亡的HR方面，T-DM1與卡培他濱比較的HR=0.39（95%CI 0.29-0.55），與卡培他濱+曲妥珠單抗比較的HR=0.68（95%CI 0.50-0.91）。發(fā)生死亡的HR方面，T-DM1與卡培他濱比較的HR=0.55（95%CI 0.41-0.75），與曲妥珠單抗+卡培他濱比較的HR=0.68（95%CI 0.46-0.98）。
羅氏還進行了包括3個狀態(tài)（PFS、疾病進展、死亡）的狀態(tài)-轉(zhuǎn)換隊列模型分析，以比較T-DM1方案、拉帕替尼+卡培他濱方案、曲妥珠單抗+卡培他濱方案、曲妥珠單抗+長春瑞濱方案、卡培他濱單藥方案、長春瑞濱單藥方案的成本-效益情況。數(shù)據(jù)顯示含有長春瑞濱的方案和含有卡培他濱的方案在臨床上是相等的。無進展情況下，治療特異性實際價值比較，T-DM1方案（0.78）要高于其它方案（0.72-0.74）。
增量分析中，曲妥珠單抗+卡培他濱方案、曲妥珠單抗+長春瑞濱方案、單藥長春瑞濱方案由于花費更高療效更低而被排除。成本-效益增量比（ICER）分析中，T-DM1與拉帕替尼+卡培他濱比較為每質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）£167236。配對比較T-DM1和卡培他濱，ICER每QALY為£111095。由于zui大可接受的ICER每QALY為£30000，T-DM1成為成本效益的治療方案的可能性為0%。
ERG對羅氏的模型進行了審核，并指出了2處錯誤和4個方法學上存在不足的假設。在改正了錯誤并修改了假設后，T-DM1與拉帕替尼+卡培他濱比較的ICER依舊與之前相似，每QALY為£166429，在ERG的所有敏感性分析中均未低于£147000每QALY。
評估委員會聽取了臨床醫(yī)生的意見：T-DM1更可能作為HER2陽性晚期乳腺癌患者的二線治療。委員會也同意，目前針對該通路的治療方案為拉帕替尼+卡培他濱、曲妥珠單抗+卡培他濱以及曲妥珠單抗+長春瑞濱。
委員會認同EMILIA研究是相關性的臨床證據(jù)來源，因為試驗中超過1/3的患者（36%）接受了針對局部進展或轉(zhuǎn)移的二線治療，而TH3RESA并未接受這類治療。EMILIA的亞組分析顯示，與全部試驗人群的OS獲益數(shù)據(jù)相比，T-DM1在治療接受過二線治療的患者方面，OS獲益較低，雖然這種差異并未達到統(tǒng)計學顯著。然而，委員會認為，由于經(jīng)治患者的數(shù)量，該分析可能還不足以顯示出T-DM1在亞組中的效果。
委員會同時指出，來自EMILIA的證據(jù)顯示，與拉帕替尼+卡培他濱組患者相比，接受T-DM1的患者感覺更好，也更少被副作用所困擾。因此接受在無進展期T-DM1具有更高的實際價值的結論。然而委員會也指出，該模型未包括實際虧損方面，以及由于治療相關不良事件而導致的花費增加方面的分析。
委員會也同意羅氏和ERG給出的T-DM1與拉帕替尼+卡培他濱比較得出的ICER數(shù)據(jù)超過了國家衛(wèi)生服務（NHS）資源正?？山邮艿腎CER范圍。作為對質(zhì)疑的回應，羅氏同意了衛(wèi)生部提出的一個患者可及性計劃，如果T-DM1被NICE，則使用該計劃對T-DM1的治療費用進行合理的降低。然而該計劃也未能將ICER降低到依照NHS資源可接受的水平。
委員會同樣參考了NICE關于臨終治療評估的補充建議5。委員會認為T-DM1滿足臨終治療的標準，因為HER2陽性不可切除的局部進展期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者群較小，期望壽命也較短。與現(xiàn)行的NHS治療方案相比，T-DM1有可能延長3個月的壽命。但是盡管參考了這方面的因素，在加入了患者可及性計劃后，ICER依舊大大超過了委員會認為NHS資源所允許的范圍。委員會zui終決定，在接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物的HER2陽性不可切除的局部進展期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療方面，不對T-DM1進行。
羅氏對zui終評估決定7提出了申訴6，因為委員會認為2014藥品價格調(diào)控計劃（PPRS）是無關緊要的，并沒有充分考慮到PPRS存在相關的可能性8。隨后委員會針對這項申訴再次開會，并指出NICE作出過立場聲明9：2014 PPRS不應作為品牌藥物成本-效益評估中的相關參考因素，因為在藥品接受評審的時候，2014 PPRS并不能為購買的花費提供補貼，這意味著NHS存在很大的可能性將會為高成本低收益的治療方案提供資金支持。委員會并不認為無視NHS的立場聲明具有合理性。NICE在12月16號發(fā)布了zui終指南。
 
原文編譯自：NICE guidance on trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. Lancet Oncol. Published Online December 16, 2015