一個(gè)藥物在三期臨床能像Opdivo、Entresto那樣顯著改善標(biāo)準(zhǔn)療法是個(gè)相對(duì)罕見(jiàn)的事情，但這樣的三期臨床卻是價(jià)格不菲、而且涉及病人的生命問(wèn)題，所以廠家都會(huì)在相對(duì)便宜、只有動(dòng)物參與的臨床前仔細(xì)遴選進(jìn)入臨床的化合物。一個(gè)化合物不僅活性要高、而且還要看活性來(lái)自哪些分子特征。這個(gè)選擇過(guò)程好比挑選楊子榮去除掉座山雕，不僅要機(jī)智勇敢還得出身雇農(nóng)、忠誠(chéng)可靠。
90年代臨床藥物失敗的主要原因是PK，即根本找不到威虎山在哪。到了21世紀(jì)，療效、安全性、商業(yè)原因成了藥物在臨床失敗的三大主要原因。分別相當(dāng)于楊子榮被座山雕除掉、楊子榮除掉座山雕但誤傷過(guò)多老百姓、和楊子榮正和座山雕周旋突然接到組織短信說(shuō)座山雕已經(jīng)被招安了。
決定藥物療效的一個(gè)關(guān)鍵原因是靶點(diǎn)的選擇，如果靶點(diǎn)選錯(cuò)了那什么化合物也沒(méi)用。但是很多時(shí)候靶點(diǎn)選擇是否正確并不十分清楚，因?yàn)榻?jīng)常藥物劑量受副作用限制無(wú)法達(dá)到治療劑量、或PK不好在靶標(biāo)組織暴露不夠。所以PK、安全性、療效這三者經(jīng)常糾纏在一起，如果能比較可靠地預(yù)測(cè)PK和安全性則可以更清楚地定義沒(méi)有療效是靶點(diǎn)還是化合物的問(wèn)題。一些所謂的分子效率指標(biāo)的出現(xiàn)正是為了解決這個(gè)問(wèn)題。
*個(gè)分子效率概念是Hopkins提出的配體效率（LE），即結(jié)合自由能和重原子數(shù)目的比值。達(dá)到同樣結(jié)合強(qiáng)度分子量較大的化合物效率更低。低效率配體的危害來(lái)自分子過(guò)大水溶性、過(guò)膜性也偏低，所以影響PK。因?yàn)樗幬镒饔冒l(fā)生在水里，而多數(shù)蛋白的結(jié)合腔為疏水腔，所以疏水作用zui容易帶來(lái)活性。但因?yàn)檫@種結(jié)合能選擇性差（多數(shù)蛋白都喜歡疏水性分子），所以過(guò)分依靠疏水作用的分子有選擇性差（副作用高）、水溶性差、代謝不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。所以疏水配體效率(LLE)應(yīng)運(yùn)而生，LLE=pKi-clogP。
按照類似思路，自由旋轉(zhuǎn)單鍵數(shù)目、sp3碳原子數(shù)目、芳香環(huán)數(shù)目、氫鍵供體、受體數(shù)目、極性表面積等一些列分子特征對(duì)活性的貢獻(xiàn)都被認(rèn)為對(duì)分子的臨床命運(yùn)有一定影響?，F(xiàn)在化合物庫(kù)的設(shè)計(jì)必須得考慮這些因素，分子優(yōu)化過(guò)程不僅要監(jiān)測(cè)活性、選擇性的變化，也要跟蹤這些效率指標(biāo)的變化，尤其是先導(dǎo)物和藥物相差較遠(yuǎn)的情況如基于片段藥物和從頭設(shè)計(jì)。當(dāng)然這些都是粗略的指導(dǎo)原則，若是遇到NS、Bcl2這樣的靶點(diǎn)這些規(guī)則就都不重要了。
但是不可否認(rèn)的是現(xiàn)在藥物優(yōu)化過(guò)程過(guò)于復(fù)雜，如何評(píng)價(jià)優(yōu)化效果本身已經(jīng)成了一個(gè)復(fù)雜的事情。zui近有多篇藥物設(shè)計(jì)綜述討論如何評(píng)價(jià)、跟蹤分子優(yōu)化進(jìn)展，有興趣的讀者可以看一看。