科研試劑供應(yīng)商-齊一生物

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)幾乎有無限的可能，按照我們的需求設(shè)計并制造蛋白質(zhì)，有可能實現(xiàn)多種神奇功能。

蛋白質(zhì)是所有活著的生物的“勞動力”，執(zhí)行著來自 DNA 的各種命令。它同時有著各種復雜的結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)人類和所有生物體中全部的重要功能，包括消化食物、組織生長、血液中氧氣的傳輸、細胞分裂、神經(jīng)元激活、肌肉供能等等。令人驚奇的是，蛋白質(zhì)如此多樣性的功能僅來源于區(qū)區(qū) 20 種氨基酸分子的組合序列。直到現(xiàn)在，研究人員才剛剛開始明白這些線型序列是如何折疊成復雜的結(jié)構(gòu)。

更加令人驚奇的是，大自然似乎只利用了一小部分所有可能的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，盡管后者的數(shù)量是龐大的。因此利用已有的氨基酸設(shè)計具有特殊結(jié)構(gòu)的非常規(guī)蛋白質(zhì)，即大自然中不曾有過的合成蛋白，有著非常誘人的應(yīng)用前景。合成蛋白的方法是：對細菌進行基因改造，讓它的 DNA 控制產(chǎn)生特定氨基酸序列，進而合成蛋白質(zhì)。能夠以原子級的準確性生產(chǎn)和研究合成蛋白對于開拓基礎(chǔ)研究的新領(lǐng)域，以及在更多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)實際應(yīng)用有著重要意義。

設(shè)計過程開始時，假設(shè)一種能解決某個具體問題或?qū)崿F(xiàn)某種功能的新蛋白結(jié)構(gòu)，然后反過來確定能夠折疊成這種結(jié)構(gòu)的候選氨基酸序列。Roseetta 蛋白質(zhì)模型設(shè)計軟件可以確定zui有希望的候選者：即折疊出目標結(jié)構(gòu)的zui低能量狀態(tài)的氨基酸序列。接下來，這些序列從計算機轉(zhuǎn)移到實驗室中，制造合成蛋白質(zhì)并進行測試。

目前，還沒有任何技術(shù)能與蛋白質(zhì)執(zhí)行的奇妙功能相媲美。合成蛋白的無限可能性，讓蛋白質(zhì)設(shè)計能極大地拓展蛋白質(zhì)技術(shù)的能力。為了說明這一點，我將列舉一些利用這種設(shè)計方法合成的蛋白質(zhì)，以及研究過程中的根本挑戰(zhàn)和它們的實際應(yīng)用領(lǐng)域。

這幅圖展示的是叫做 TIM-barrel 蛋白質(zhì)家族的一種合成蛋白。絕大多數(shù)酶中都含有這類自然存在的 TIM-barrel 蛋白質(zhì)，而酶是我們身體內(nèi)發(fā)生的生化反應(yīng)的催化劑。之所以這樣，部分原因是這種蛋白質(zhì)中心圓形的杯狀或桶狀結(jié)構(gòu)為生化反應(yīng)提供了適宜的場所。圖中的合成蛋白質(zhì)是 TIM-barrel 類蛋白理想的模板，針對特定的反應(yīng)物，你可以用袋狀結(jié)構(gòu)、結(jié)合位點和催化介質(zhì)對它進行個性化改造。這種方法可用來設(shè)計自然界中不曾有過的新型蛋白酶。圖片來源：Possu Huang，大衛(wèi)貝克實驗室，華盛頓大學

清潔能源和醫(yī)藥的催化劑

蛋白酶是已知的催化劑中zui為的物質(zhì)，遠勝化學家合成的無機催化劑。部分原因是蛋白酶能準確地將關(guān)鍵部位同反應(yīng)分子關(guān)聯(lián)起來，提供場所加速反應(yīng)或降低反應(yīng)的活化能。雖然準確的發(fā)生機理仍是一個未被解釋的關(guān)鍵問題，但更多地與合成蛋白打交道或許有助于解決這個難題。

我們做出的合成蛋白已經(jīng)能夠催化一些應(yīng)用潛力的新陳代謝反應(yīng)，比如在將大氣中的二氧化碳轉(zhuǎn)化為燃料有機分子的反應(yīng)中，合成蛋白的催化效率比任何一種無機催化劑都要好，因此有望通過這類反應(yīng)制取碳中性燃料；還包括應(yīng)用于能治療疾病的反應(yīng)，有望為腸道疾病患者提供一種能在胃中分解谷蛋白的口服藥物；以及中和阿爾茨海默病患者身體里的毒性淀粉蛋白的合成蛋白。

新型*材料

包含有機物質(zhì)和無機物質(zhì)的糅合材料是一類具有很大市場潛力的新型材料。鮑魚殼就是一個天然例子，它是由碳酸鈣和蛋白質(zhì)結(jié)合成的異常堅硬的物質(zhì)。很明顯，在鮑魚殼成形過程中，一些蛋白質(zhì)改變了無機物質(zhì)在結(jié)合蛋白質(zhì)上的沉積方式并參與形成了殼的整體結(jié)構(gòu)。合成蛋白質(zhì)有望復制這一過程，進而擴充這種蛋白質(zhì)的種類。另一種類似于蛛絲的材料，它作為有機物質(zhì)卻有很高的硬度，并且能夠生物降解，合成蛋白質(zhì)似乎非常適合用來制作這種材料，但還需要把形成機制弄清楚。另外，我們獲得的合成蛋白質(zhì)能夠形成僅一層分子厚的互鎖結(jié)構(gòu)，有望用于制作新型防刮膜或有機太陽能電池。

靶向藥物傳遞

自組裝蛋白質(zhì)在生物體內(nèi)形成了多種用途的容器或外部屏障，從病毒的蛋白質(zhì)外殼到幾乎所有活細胞的外壁。我們開發(fā)出一種方法來設(shè)計并構(gòu)建類似的蛋白質(zhì)容器：非常小的籠式結(jié)構(gòu)——蛋白質(zhì)納米粒，由一到兩條肽鏈組裝而成。我們能做到非常，實現(xiàn)原子級控制。目前的工作是構(gòu)建這種蛋白質(zhì)納米顆粒，用它攜帶靶向“貨物”，即藥物或其他治療物質(zhì)，同時在表面部署相關(guān)蛋白質(zhì)。表面蛋白質(zhì)用來與靶向細胞表面的相似蛋白特異性結(jié)合。

這些自組裝蛋白質(zhì)顆粒提高了向細胞運輸藥物的靶向水平，避免對身體其他部位造成有害影響。還可以設(shè)計一些其他納米蛋白顆粒，用來穿透血腦屏障，輸送治療大腦疾病的藥物或治療物質(zhì)。我們還設(shè)計出能打斷蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)交流的阻斷蛋白，以及同小分子結(jié)合的功能性蛋白，用于生物感測，比如說確定病原體。zui為重要的是，合成蛋白作為新工具，提高了藥物或其他治療手法的靶向性，同時提高了藥物載體與靶向細胞外壁緊密結(jié)合的能力。

這種 20 面蛋白質(zhì)納米顆粒能把藥物或其他治療物質(zhì)準確送達人體內(nèi)部的靶細胞，副作用很小。它由兩種合成蛋白自組裝形成。插圖及蛋白質(zhì)設(shè)計者：Jacob Bale，華盛頓大學大衛(wèi)貝克實驗室

新型疫苗

不光可用于藥物運輸，自組裝蛋白質(zhì)納米顆粒在疫苗研制領(lǐng)域也有前景。在合成蛋白納米顆粒表面嵌上穩(wěn)定的病毒蛋白，我們希望誘發(fā)細胞發(fā)生強烈而專一的免疫反應(yīng)來中和 HIV 病毒和流感病毒。我們目前正在研究怎樣能將這些蛋白質(zhì)納米顆粒用作針對一些病毒的疫苗。這些具有熱穩(wěn)定性的設(shè)計疫苗將不再依賴于復雜的冷鏈儲存系統(tǒng)，從而讓這些能挽救生命的疫苗在范圍內(nèi)更容易獲得，有助于實現(xiàn)消滅病毒性疾病的目標。同時，在疫苗設(shè)計上具有的分子級準確性讓我們得以對免疫系統(tǒng)如何識別并防御病原體進行系統(tǒng)研究。反過來，這類研究的發(fā)現(xiàn)也會促進耐受性疫苗的開發(fā)，幫助訓練自體免疫疾病和哮喘患者的免疫系統(tǒng)停止攻擊宿主組織。

新型多肽藥物

大多數(shù)獲得批準的藥物要么是蛋白質(zhì)大分子，要么是小分子。而自然界中存在的多肽（氨基酸化合物），尺寸大小中等，在改造或穩(wěn)定后，它們能結(jié)合生物靶向目標，被認為是已知的zui有效的藥物分子。在效果上，多肽具有蛋白質(zhì)和小分子藥物的雙重優(yōu)點。就是一個大家熟悉的例子。但不幸的是，這些肽種類很少。

我們zui近實現(xiàn)的一種新設(shè)計方法，能產(chǎn)生兩大類多肽物質(zhì)，它們具有不同尋常的熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性。這些多肽包括來源于基因編碼（然后在細菌中合成）的肽物質(zhì)，也包括由自然界沒有的氨基酸構(gòu)成的肽物質(zhì)?？梢哉f，這些多肽構(gòu)成了全新多肽藥物的基礎(chǔ)和設(shè)計模型。

另外，我們還開發(fā)出一種通用方法，用來設(shè)計穩(wěn)定的小型蛋白，與病原體蛋白特異性結(jié)合。一種這類設(shè)計蛋白能與病毒的糖蛋白血球凝集素特異性結(jié)合，后者負責幫助流感病毒入侵細胞。這些設(shè)計蛋白對受感染的小鼠來說，既起到預防疾病的作用，又有治療的效果，因此可以用作非常有效的抗流感藥物。類似的方法還用來設(shè)計針對埃博拉病毒的治療蛋白，以及與腫瘤和自身免疫疾病相關(guān)的靶向目標。更為重要的是，合成蛋白可以作為非常有用的測試探針，來探索免疫系統(tǒng)分子化學原理。

蛋白質(zhì)邏輯系統(tǒng)

人的大腦是一個*基于蛋白質(zhì)的高能效邏輯系統(tǒng)。是否可以用自組裝、比硅邏輯系統(tǒng)更便宜更的合成蛋白來建造一個類似的邏輯系統(tǒng)（比方說電腦）呢？自然界中存在的蛋白開關(guān)已經(jīng)得到了很好的研究，但制作合成蛋白開關(guān)仍然是個挑戰(zhàn)。除了在生物科技領(lǐng)域的應(yīng)用，理解蛋白質(zhì)邏輯系統(tǒng)或許對探索人的大腦如何做決定或早期信息處理過程有更加深遠的影響。

設(shè)計合成蛋白有著無窮的潛力，新的研究前沿和廣泛的實際應(yīng)用領(lǐng)域等待人們?nèi)ヌ剿鳌Ｊ聦嵣?，人們已?jīng)開始掌握設(shè)計新的分子解決特定問題的能力。蛋白質(zhì)設(shè)計迎來了激動人心的時代。

預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

倘若我們不能根據(jù)一條給定的氨基酸序列預測它的蛋白結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)合成將無從談起。世界上有 20 種天然氨基酸，它們可以以任何順序連接起來，折疊形成近乎天文數(shù)字般的可能結(jié)構(gòu)。幸運的是，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測難題將被一款名叫 Rosetta 的蛋白質(zhì)模型軟件所攻克。

Rosetta 會根據(jù)能量狀態(tài)評估可能的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，確定能量zui低的結(jié)構(gòu)，即通常情況下發(fā)生在生物組織內(nèi)的情形。對比較小的蛋白質(zhì)，Rosetta 的預測已經(jīng)相當準確。數(shù)百位蛋白質(zhì)科學家形成的合作網(wǎng)絡(luò)一直在持續(xù)改進 Rosetta 的算法，讓 Rosetta 變得越來越強大、準確。

我們的研究隊伍已經(jīng)闡明了超過 1000 種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，并且有望在未來幾年能夠預測任一蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。這將成為基礎(chǔ)生物學和生物醫(yī)學領(lǐng)域的一項具有重大意義的進步，因為對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的理解會讓人們理解人體和所有生物體內(nèi)不計其數(shù)的蛋白質(zhì)的功能。同時，預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力將成為設(shè)計新型人工合成蛋白質(zhì)的強大工具。