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理論上干細胞技術是*許多疾病的*手段，因為干細胞能分化成所有的組織細胞，能作為更新替換損傷和丟失的細胞，但是目前干細胞技術距離zui終臨床應用仍然有一定距離。關鍵是干細胞使用方法，干細胞的安全性等問題沒有有效解決。zui近《自然》對炎癥性腸病細胞治療進行了介紹。

炎癥性腸病包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，雖然有多種治療方法，如經(jīng)典的抗炎藥物、糖皮質激素和的生物藥物，但是人們對引起該疾病復雜的基因、表觀遺傳和環(huán)境因素等多層次因素并沒有全面理解，也無法建立理想的動物模型。這種疾病目前無法被治愈，其中對有些患者所有治療方法都沒有作用。

*倫敦醫(yī)院青少年和成人炎癥性腸病主管詹姆斯·林賽說，有許多患者遭受這一疾病的折磨，但無法獲得治療技術。一些頑固性結腸炎患者有的失業(yè)在家，有的住院，接受靜脈營養(yǎng)和激素維持治療，難以具有基本的生活質量。

目前該疾病治療的研究已經(jīng)進入到細胞治療領域。細胞治療有三種應用，zui主要的是采用造血干細胞移植，成體干細胞具有分化成多種細胞類型的潛力。從研究方法上，科學家利用體外三維細胞培養(yǎng)技術，用人類腸道干細胞人工培養(yǎng)成腸道組織。也有使用免疫細胞調節(jié)免疫功能的治療策略。經(jīng)過多年的探索，有一些細胞治療技術已經(jīng)進入臨床試驗階段，雖然距離臨床應用仍然需要很長時間，但這已經(jīng)給哪些無藥可用的炎癥性腸病患者提供了希望。

一、造血干細胞

存在骨髓中的造血干細胞能分化成各種血液細胞，包括具有免疫功能的白細胞。多年前，臨床上就使用造血干細胞移植治療白血病，基本原理就是用正常人的造血干細胞替換患者癌變的造血干細胞，基本技術就是用放射線或藥物將患者自身異常的造血干細胞全部殺死，然后給患者移植捐助者正常的造血干細胞。

造血干細胞移植也能重建免疫系統(tǒng)，對多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病具有治療效果。1990 年代，胃腸學家開始注意到一些克羅恩病患者接受了干細胞移植治療后結腸炎癥癥狀明顯緩解。盡管這些現(xiàn)象引起使用細胞移植治療的興趣，但是人們對這種治療的存在致命危險依然擔憂。林賽說，權衡這種致命療法和獲得未知效應之間顯然會讓人擔心。

自身干細胞移植試驗讓這種擔心有了更具體的證據(jù)。自身干細胞移植治療克羅恩病臨床試驗 (ASTIC) 已經(jīng)進入三期，這種治療方法和血液病造血干細胞移植類似，*不同的是捐獻干細胞不是其它人，而是患者自己。對患者自身的干細胞進行體外培養(yǎng)后重新移植給患者。ASTIC 有 11 個歐洲中心參加，共招募了 45 名頑固性克羅恩病患者參加試驗。試驗*年 23 名志愿者接受了移植，然后接受標準治療，另外 22 名只接受標準治療(C. J. Hawkeyet al. J. Am. Med. Assoc. 314, 2524–2534; 2015)。

ASTIC 科學家諾丁漢大學胃腸病學家克里斯托弗·霍基說，我們的試驗希望回答兩個問題，一是多長時間干細胞移植能治好克羅恩病，二是不進行干細胞移植有多少人有治療效果。試驗主要終點比較困難，治療結束后 1 年內持續(xù)臨床緩解，治療效果需要用腸鏡排除活動性病變，患者停止標準治療方法?；艋f，設置這樣高標準的研究目標顯得不那么明智。按照這個高標準，治療組只有 2 例達到有效，對照組只有 1 例，而且治療帶來一系列嚴重副作用，包括 1 名患者死亡。

考慮到達到終點的受試者數(shù)量少，ASTIC 試驗結果是失敗的，導致一些已經(jīng)注冊的試驗被叫停。但是霍基指出，一些受試者確實獲得治療效果。大約 50%的患者移植后 1 年內沒有活動性克羅恩病癥狀，而對照組只有 25%。對受試者進行 4 年的初步隨訪結果進一步確認了細胞移植的治療效果。參與了這一試驗的林賽說，治療改變了患者生活。例如一個過去需要依靠靜脈注射營養(yǎng)才能維持生命的患者，經(jīng)過自身干細胞移植治療后，現(xiàn)在已經(jīng)擺脫靜脈營養(yǎng)，并重新找到工作，雖然沒有*康復，但是生活質量已經(jīng)發(fā)生了天翻地覆的改善。

但是治療失敗的研究結論讓哪些頑固性克羅恩病患者使用這種治療方法的患者失去機會。加州大學洛杉磯分校胃腸病學家和炎性腸道疾病中心主任 Daniel Hommes 說。“細胞移植可以說是這些患者的救命稻草。研究中奇怪的終點標準非常奇怪，并不能正確反映治療的作用。”

霍基和林賽等已經(jīng)提出一個新的細胞移植試驗，新試驗將采用毒性相對小的移植方案。林賽說，我們不在追求殺死患者所有的癌細胞。如果開始就選擇相對不苛刻的 FDA 對新生物技術要求的終點標準，原來的試驗也是非常強的陽性結果。

二、間充質干細胞

間充質干細胞是多能成體干細胞，能分化為骨, 軟骨, 肌肉和脂肪細胞。間充質干細胞存在于骨髓，也廣泛分布在于臍帶血、牙髓和脂肪組織內。

Hommes 說，由于間充質干細胞有明顯的損傷修復能力，免疫原性小，應用潛力廣泛，而受到廣泛重視。間充質干細胞用于腸病治療的zui大規(guī)模成功的臨床試驗是局部注射治療瘺管。間充質干細胞不僅可以修復損傷組織，而且能下調炎癥，使傷口再生。有很多證據(jù)證明這是一種有效的療法。脂肪間充質干細胞 III 期隨機臨床試驗治療克羅恩病瘺管，可以使 16% 的患者瘺管關閉(J.Panés et al. Lancet388, 1281–1290; 2016).。在這些研究基礎上，比利時生物技術公司 TiGenix 已經(jīng)向歐洲藥品局申請批準將間充質干細胞用于克羅恩病治療的臨床試驗，希望在 2017 年下半年得到批準。

比利時魯汶大學醫(yī)院胃腸病學和肝臟病學家 Gert Van Assche 說，雖然治療有效，但有效能達到什么程度仍然不知道。研究在很大程度上仍然是一個黑箱，患者體內發(fā)生具體什么變化很難觀察。我們不可能像實驗動物那樣隨意從患者體內采集組織進行檢測。不得不使用動物實驗進行驗證。

也有采用靜脈注射間充質干細胞治療的嘗試，但是大多數(shù)都失敗了。Van Assche 認為這比較容易理解，因為這些干細胞在達到損傷部位前就死了。

三、免疫調節(jié)細胞

人類免疫系統(tǒng)擁有多種類型的 T 淋巴細胞，這些細胞具有各種功能。調節(jié) T 細胞能阻斷其它炎癥 T 細胞引起的炎癥反應，在炎癥性腸病中發(fā)揮保護作用。

克羅恩病和 Treg 臨床研究 (CATS1) 是法國生物技術公司 TxCell 贊助的研究項目。研究目的是驗證激活 Treg 對控制頑固性克羅恩病的效果(P. Desreumaux et al. Gastroenterology143, 1207–1217; 2012)。從 20 名受試者體內分離 Treg，用卵清蛋白激活，體外增殖后給患者回輸。當這些患者吃含有卵清蛋白的酥皮蛋糕，這些 Treg 可以被激活，研究人員希望利用這種策略實現(xiàn)控制克羅恩病的炎癥。

接受百萬個細胞的 8 名患者有 6 人在治療后 8 周癥狀明顯改善，其中 2 名接近緩解。受到初步研究結果鼓勵，公司進一步增加研究規(guī)模，招募了 56 名受試者。預計 2018 年獲得*批研究結果。Van Assche 認為，從基礎研究角度，免疫調節(jié)細胞有非常好的前景，但是我們需要大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)來確認研究結論。

TxCell 目前正在尋找修飾 Treg 的技術，目前是使用能產生表面蛋白的嵌合抗原受體工程 T 細胞，這種方法本來是用于癌癥免疫治療?；蚓庉嫾夹g的發(fā)展也給這種方法提供了方便。Hommes 說，Treg 工程細胞能靶向并阻斷啟動炎癥性腸病的特定免疫信號。但是這個技術首先需要確定參與疾病過程的特定信號。例如許多治療炎癥腸病的生物藥物是阻斷 TNF-α，TNF-α本身并不是引起炎癥腸病特定分子。

四、類器官研究

科學家zui近通過研究腸道干細胞尋找炎癥性腸病的治療方法，腸道干細胞是維持腸道健康的關鍵因素。2009 年，荷蘭 Hubrecht 研究所分子遺傳學家 Hans Clevers 使用三維培養(yǎng)技術把腸道干細胞培養(yǎng)成三維組織模型。這種研究仍然處于早期階段，但是這種類器官能變成誘導干細胞病能*分化成成熟細胞。

西奈醫(yī)療中心炎癥性腸病中心主任 Targan 說，他們已經(jīng)用來自炎癥性腸病患者的干細胞培養(yǎng)出腸道類器官。當這些患者干細胞被放置于三維培養(yǎng)基質后，這些細胞能分化成腸道結構。研究人員用細菌或真菌感染這些類器官，然后研究這些腸道細菌如何和免疫細胞相互作用?？茖W家利用這種技術很快能獲得新禁止，zui終目標是使用類器官作為疾病治療的移植材料。

約翰霍普金斯大學小兒外科醫(yī)師 David Hackam 是用干細胞借助生物可降解支架制造人工小腸研究項目主任，他希望這一技術將zui終用于壞死性小腸結腸炎的治療。壞死性小腸結腸炎是一種罕見的早產兒疾病，死亡率非常高。這個技術的*步是培養(yǎng)出手指樣腸絨毛，腸黏膜是吸收葡萄糖、脂肪酸和氨基酸分子的腸結構。