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弄清調(diào)控干細胞和癌細胞功能的分子機制

時間:2017/8/23閱讀:235
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萊納斯·鮑林(Linus Pauling)是一名傳奇色彩的科學(xué)家。他曾兩度獲得諾貝爾獎,在人類的科學(xué)*留下了濃墨重彩的篇章。在一些榜單中,他甚至被選為是人類*zui重要的 20 名科學(xué)家之一。鮑林晚年曾極力提倡服用大劑量的維生素 C 來保持健康,他本人也親自踐行這個理論,并活到了 93 歲的高齡。但這一觀點并沒有得到學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)可,還引起了巨大的爭議——許多研究表明,服用大劑量的維生素 C 對健康并沒有明顯好處。

科學(xué)的魅力就在于我們能夠不斷打破固有的觀點,做出新的發(fā)現(xiàn)。zui近,兩項“背靠背”的重磅研究再次讓人們開始關(guān)注維生素 C 與健康的。上周,發(fā)表在《細胞》上的一項研究表明,服用維生素 C,可以起到抑制白血病進展的效果。今日,《自然》也發(fā)表了一項研究,做出了同樣的發(fā)現(xiàn)。這兩項發(fā)表在*期刊上的研究,或許將讓研究人員重新審視維生素 C 在白血病控制中的作用。

今日《自然》雜志發(fā)表的論文的通訊作者是美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心(University of Texas Southwestern Medical Center)的 Sean Morrison 教授,他的團隊的研究方向是弄清調(diào)控干細胞和癌細胞功能的分子機制。在培養(yǎng)基中,研究人員早已發(fā)現(xiàn),代謝物水平會影響干細胞的命運。然而,這畢竟是體外實驗。在體內(nèi),正常組織中的代謝物水平,是否也會影響到干細胞的功能呢?這正是這支團隊想要回答的問題。

研究人員選擇造血干細胞(HSC)作為他們的研究對象。他們在小鼠的骨髓中分離出了大約 10000 個造血干細胞,并利用優(yōu)化的代謝組學(xué)方法,檢測到了大約 60 種不同的代謝物。隨后,他們將這些細胞里的代謝物水平與多能祖細胞(MPP)進行比較。研究發(fā)現(xiàn),在這兩種都具有分化能力的細胞群體中,維生素 C(抗壞血酸)都是zui為富集的代謝物。進一步的研究發(fā)現(xiàn),隨著細胞的不斷分化,細胞內(nèi)的維生素 C 水平逐漸降低。這些物質(zhì)對于細胞的功能,究竟起到了啥作用呢?

 

▲在造血干細胞與多能祖細胞里,維生素 C 的相對水平都較高(圖片來源:《自然》)

為了回答這個問題,Morrison 教授與他的同事們敲除了小鼠體內(nèi)的 GULO 基因,它能合成維生素 C。這樣一來,小鼠就和人一樣,僅能依靠食物攝入來獲取維生素 C,無法通過自身合成。利用這個模型,研究人員能地評估維生素 C 對于健康的影響。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)小鼠系統(tǒng)性地失去維生素 C 后,其造血干細胞的功能意外地得到了增強,這在一定程度上能增加小鼠出現(xiàn)白血病相關(guān)變異的風(fēng)險,加*血病形成!

這是為什么呢?研究人員進行了進一步的系統(tǒng)研究。他們發(fā)現(xiàn),在培養(yǎng)基的細胞中,維生素 C 能增強一種叫做 Tet 的酶的活性,而之前的研究表明,Tet 的失活突變和白血病的發(fā)生有關(guān)。當(dāng) Tet 突變和其他突變同時出現(xiàn)時,就會增加造血干細胞的活性和自我更新,誘發(fā)白血病。這一點和維生素 C 缺乏的小鼠中觀察到的結(jié)果驚人相似。

結(jié)合這些數(shù)據(jù),一個假說呼之欲出——維生素 C 缺乏,可能讓 Tet 的功能得到抑制。當(dāng)小鼠體內(nèi)出現(xiàn)其他突變時,白血病就很容易誕生。

 

 

▲上周發(fā)表在《細胞》上的一項研究同樣表明 Tet 蛋白是誘發(fā)白血病的關(guān)鍵(圖片來源:《細胞》)

研究人員們隨后在小鼠的飲食中添加了維生素 C,并發(fā)現(xiàn) Tet 的催化產(chǎn)物水平得到了恢復(fù),造血干細胞的活性也得到了控制。這個結(jié)果證實,Tet 的確是維生素 C 不足誘發(fā)白血病的關(guān)鍵。

下一個問題可能是許多人關(guān)心的重點:服用維生素 C 能起到抑制白血病的作用嗎?在罹患白血病的小鼠模型里,喂食維生素 C 顯著延長了它們的生存期!盡管這一實驗尚未在人體內(nèi)進行重復(fù),研究人員已經(jīng)在人類的細胞中測試了維生素 C 的功效。研究表明人類造血干細胞對于維生素 C 有著類似的反應(yīng)。

 

 

▲喂食維生素 C 后(藍線),小鼠的生存期比維生素 C 水平較低的同伴(紅線)有著顯著延長(圖片來源:《自然》)

在文章的zui后,研究人員們指出,在西方國家,個體之間的維生素 C 水平差異*,可相差 10 倍之多!那些維生素 C 水平zui低的 25% 的男性,死于癌癥的風(fēng)險要顯著更高。盡管目前的臨床試驗尚沒有證實口服維生素 C 能對癌癥患者帶來裨益,研究人員依舊表示,這些數(shù)據(jù)表明人們從飲食中攝取充足的維生素 C,確保 Tet 能夠正常工作,并潛在抑制腫瘤。

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