生命科學(xué)聯(lián)合中心劉穎課題組和北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所李川昀課題組合作在 Nature Communications 發(fā)表了題為 “Histone deacetylase HDA-1 modulates mitochondrial stress response and longevity” 的研究論文，揭示了秀麗隱桿線蟲和哺乳動(dòng)物中組蛋白去乙?；刚{(diào)控線粒體應(yīng)激的分子機(jī)制，并且證實(shí)該機(jī)制影響機(jī)體的天然免疫能力和衰老進(jìn)程。

作為細(xì)胞內(nèi)重要的細(xì)胞器之一，線粒體不僅為細(xì)胞提供能量，同時(shí)也參與許多重要的生物學(xué)過程。然而，線粒體常常受到細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的脅迫刺激。線粒體未折疊蛋白反應(yīng) (mitochondrial unfolded protein response, UPRmt) 是細(xì)胞中保護(hù)線粒體、維持線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和正常功能的主要途徑。該途徑通過傳遞線粒體受損信號(hào)至細(xì)胞核，促進(jìn)核編碼的線粒體應(yīng)激基因的高表達(dá)，從而保護(hù)和修復(fù)受損線粒體。前期研究表明，秀麗隱桿線蟲中轉(zhuǎn)錄因子 ATFS-1 和 DNA 結(jié)合蛋白 DVE-1 參與了對(duì) UPRmt 的激活，但 UPRmt 的整體調(diào)控機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。

本研究*發(fā)現(xiàn)線蟲中 HDA-1（哺乳動(dòng)物組蛋白去乙酰化酶 HDAC 的同源蛋白）是激活線粒體未折疊蛋白反應(yīng)、誘導(dǎo)天然免疫和延長健康壽命的關(guān)鍵蛋白。在線粒體脅迫應(yīng)激時(shí)，HDA-1 結(jié)合并協(xié)同 DVE-1 蛋白，誘導(dǎo)激活 UPRmt、天然免疫反應(yīng)和代謝重塑相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。進(jìn)一步，通過生物信息學(xué)分析，研究發(fā)現(xiàn)在恒河猴和人的多種組織中，HDAC1/2 與 UPRmt 基因的轉(zhuǎn)錄水平呈現(xiàn)正相關(guān)，而在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，敲低或是用藥物抑制 HDAC1/2 均可以抑制 UPRmt 的活化，并影響線粒體的正常結(jié)構(gòu)。綜上，該研究揭示了組蛋白去乙酰化酶在多物種調(diào)控線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的保守機(jī)制。 北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所博士后邵麗娃和博士研究生彭琪為共同作者，劉穎研究員和李川昀研究員為論文的通訊作者，北京大學(xué)博士研究生董明月、高凱瑜、李玉梅和李怡參與了部分工作。該工作獲得了北大－清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、國家自然科學(xué)基金委、科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、HHMI 研究學(xué)者項(xiàng)目、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心、膜生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。