為靶向小分子藥物開發(fā)奠定基礎

清華大學醫(yī)學院李海濤研究團隊在研究中，發(fā)現(xiàn)了一種新型組蛋白乙酰化閱讀器——YEATS結(jié)構(gòu)域，揭開了組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究新篇章。相關研究成果已發(fā)表于《細胞》。

據(jù)介紹，真核生物基因組DNA是以染色質(zhì)形式存在的。其中，組蛋白翻譯后修飾被認為構(gòu)成一類超越基因序列的“組蛋白密碼”，控制著遺傳信息的組織層次及其在染色質(zhì)層面的解讀。組蛋白賴氨酸乙?；茄芯縵ui早的一類組蛋白修飾，與基因活化關系密切，但很長一段時間內(nèi)溴域是*一個為人所知的乙酰化組蛋白閱讀器，數(shù)個溴域靶向的一類新藥已處于臨床試驗階段。因此，發(fā)現(xiàn)新型乙?；M蛋白閱讀器一直是表觀遺傳學領域的研究熱點。

李海濤等利用上海光源生物大分子晶體學線站，解析了2.3埃分辨率的AF9蛋白YEATS結(jié)構(gòu)域與組蛋白H3K9ac修飾多肽復合物的晶體結(jié)構(gòu)，闡釋了該結(jié)構(gòu)域特異修飾的分子機制。研究發(fā)現(xiàn)，該結(jié)構(gòu)代表了一種全新折疊類型的組蛋白閱讀器。

AF9基因和MLL基因的融合是導致人類急性髓細胞白血病以及急性淋巴性白血病等疾病的驅(qū)動性因素。進一步的細胞生物學和功能基因組學研究發(fā)現(xiàn)，人AF9與H3K9ac修飾在全基因組水平有強烈的共定位，并且調(diào)控了一些細胞增殖分化基因的表達；同時，研究表明AF9通過識別組蛋白H3K9乙酰化修飾，促進了組蛋白H3K79甲基化的共沉積和基因活化，揭示出一種新型組蛋白修飾交叉會話機制，體現(xiàn)了真核生物表觀遺傳調(diào)控的復雜和精密性。

專家表示，這項研究成果不僅揭示了組蛋白乙?；{(diào)控和人類疾病與健康的關系，也為后續(xù)YEATS結(jié)構(gòu)域靶向的小分子藥物開發(fā)奠定了基礎。