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前不久，記者從中國醫(yī)學科學院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室獲悉，該實驗室胡卓偉研究員團隊研究發(fā)現(xiàn)，假性激酶TRIB3通過與原癌蛋白PML-RARα相互作用，維持了該蛋白的穩(wěn)定，抑制p53介導的抗癌作用，促進急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）發(fā)病、疾病進展和對治療的耐受。這一發(fā)現(xiàn)為APL的治療提供了新的治療概念和藥物靶點。該成果于5月8日在線發(fā)表在科學期刊《癌細胞》上。

APL是由原癌蛋白PML-RARα誘發(fā)的白血病亞型，具有發(fā)病兇險、早期死亡率高的特點。目前臨床廣泛采用的全反式維甲酸（ATRA）和砷劑聯(lián)合治療方案。雖能明顯改善疾病預后，但嚴重的毒副作用以及部分患者存在復發(fā)的現(xiàn)象，敦促研究人員進一步探索該疾病的發(fā)病機制、尋找潛在的治療藥物。

現(xiàn)有研究表明，假性激酶Tribbles同源蛋白家族成員（TRIB1、TRIB2和TRIB3）可通過扮演應激反應感受器的角色，連接各種代謝應激因素參與多種炎癥疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。TRIB1和TRIB2作為原癌基因促進急性粒細胞白血?。ˋML）的發(fā)病及其分子機制研究已被逐步闡明，但TRIB3與白血病之間的關系卻鮮有提及。

鑒于此，胡卓偉研究團隊針對TRIB3蛋白進行多年研究發(fā)現(xiàn)，TRIB3不僅促進TGFB1介導的腫瘤侵襲和遷移，還作為紐帶連接代謝危險因素與腫瘤進展。多種AML亞型患者骨髓組織高表達TRIB3，并且TRIB3表達量與APL疾病進展以及治療的耐受呈正相關。

研究團隊利用三轉基因小鼠模型進一步試驗發(fā)現(xiàn)，敲除PML-RARα轉基因小鼠的TRIB3后，小鼠不再發(fā)生APL。而敲入TRIB3的PML-RARα轉基因小鼠APL發(fā)生率為99%，并且發(fā)病時間明顯提前。此外，該研究還揭示TRIB3可抑制APL細胞內(nèi)PML核小體的形成，妨礙APL細胞發(fā)生分化，維持APL起始細胞的自我更新能力。這一結果恰恰表明，TRIB3參與PML-RARα誘發(fā)的APL發(fā)病和疾病進展。

此后，該團隊研究人員還通過篩選得到了可靶向結合TRIB3的先導化合物，該先導物可以解除TRIB3與PML-RARα之間的相互作用。令人驚喜的是，將一段細胞穿膜肽與先導物融合后，新的嵌合分子可加速PML-RARα的降解，恢復PML核小體的數(shù)量，而且該嵌合分子在細胞和整體動物水平均顯示出*的抗APL作用。

“阻斷TRIB3與PML-RARα蛋白質(zhì)間相互作用，不僅為APL治療提供了新的思路和策略，同時這一研究在PML相關實體腫瘤的治療上也將具有極大的應用前景。”胡卓偉表示，這項研究從全新角度闡釋了APL發(fā)病的分子機制，不但鑒定和發(fā)現(xiàn)了TRIB3與PML-RARα相互作用這一腫瘤治療的潛在新靶點，更研發(fā)出了靶向該相互作用的治療性多肽，實現(xiàn)了分子機制研究與轉化醫(yī)學的有效銜接。

據(jù)悉，此項研究成果主要由胡卓偉研究團隊完成，并獲得了多項國家自然科學基金和中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程基金的資助。