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由牛津大學(xué)，深圳國家基因庫生物多樣性基因組研究課題組和丹麥諾和諾德公司合作完成的沙鼠（Psammomys obesus）基因組研究成果發(fā)表于 PNAS。該研究文章公布了高質(zhì)量的沙鼠基因組圖譜，并通過對沙鼠基因組中重點區(qū)域的分析揭示了沙鼠易患糖尿病的遺傳機制。

沙鼠是目前少有的可以作為研究二型糖尿病的模式生物，是沙鼠亞科 Gerbillinae 的一個成員，生活在的荒漠環(huán)境中。對缺水和食物環(huán)境的適應(yīng)影響了沙鼠對糖分代謝能力。對沙鼠進行高糖分食物喂養(yǎng)，會使沙鼠容易肥胖，發(fā)展出糖尿病相關(guān)特征，導(dǎo)致胰腺衰竭甚至死亡。PDX1 是胰島細(xì)胞中表達的基因，參與調(diào)控胰島素分泌和其他胰島激素基因作用。在之前的研究中，研究人員并未在沙鼠及其同一亞科（Gerbillinae）的物種中找到 PDX1 基因，卻在該亞科zui鄰近的物種非洲刺毛鼠（Acomys cahirinus）發(fā)現(xiàn)了這個基因。因此，研究人員猜測沙鼠亞科的物種在演化過程中丟失了這個基因，從而使沙鼠變得對糖尿病易感。但在進一步的研究中，發(fā)現(xiàn)這個基因跟胚胎中的胰腺發(fā)育相關(guān)，在小鼠中剔除這個基因會使小鼠在生長中因胰腺缺失而導(dǎo)致死亡，所以也有不少學(xué)者推測沙鼠不可能丟失該基因。 為了解決以上問題，揭示沙鼠獲得糖尿病的機制，研究人員對沙鼠基因組進行測序， 同時對沙鼠的肝臟、胰腺與十二指腸組織進行了轉(zhuǎn)錄組分析。研究人員在初始組裝的基因組版本中并未找到 PDX1 及其附近的共 88 個基因，但是在轉(zhuǎn)錄組中卻識別出了同源序列，而且轉(zhuǎn)錄組中 PDX1 及其他在基因組丟失的基因序列的 GC 含量都異乎尋常的高，這一結(jié)果暗示了在基因組上未能識別的這些序列可能是由于高 GC 含量導(dǎo)致的偏差造成的。因此研究人員進一步分離出了高 GC 含量的基因組區(qū)域，并用 Miseq 對這段區(qū)域進行加測和重新對基因組進行組裝，zui終在重新組裝的基因組中找到了 PDX1 基因及其附近的其他基因。

通過對沙鼠 PDX1 功能域的 60 個氨基酸與其他脊椎動物比較，發(fā)現(xiàn)這個基因在沙鼠演化過程中發(fā)生了極其快速的變化，演化出跟其他物種*不同的 15 個氨基酸位點，同時這個基因兩端也存在多個片段缺失。研究人員計算了小鼠與沙鼠／人與沙鼠 1:1 直系同源序列的蛋白偏離指數(shù)（PDI），結(jié)果表明，大部分沙鼠的基因序列與小鼠和人都有很高的相似度，但 Pdx1 序列的差異度zui高。在蛋白偏離指數(shù)前 10 的序列中有 7 個序列在 GC 突變熱點區(qū)域，暗示 GC 偏向性突變對這一區(qū)域編碼序列的差異有重要的影響。研究人員推測，這一高度偏向性的突變造成了沙鼠中 Pdx1 基因的高 GC 含量，這一特征對于該基因調(diào)控胰島素和其他胰腺基因的轉(zhuǎn)錄可能有重要的影響。進一步的功能實驗表明，這種 GC 偏好變異對于沙鼠乃至整個沙鼠科物種在干旱與低能量攝入的環(huán)境下，提高糖代謝效率具有重要作用。這也很好地解釋了沙鼠為何在喂食高熱量食物后容易產(chǎn)生糖尿病的現(xiàn)象