研究人員證實(shí)，組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶Ezh1通過(guò)抑制Tollip，促進(jìn)了TLR觸動(dòng)炎癥細(xì)胞因子生成。

從事腫瘤*和分子免疫學(xué)方面的研究，曾在樹(shù)突狀細(xì)胞的免疫學(xué)和腫瘤的免疫與基因治療研究方面獲得重要成果。

組蛋白是染色質(zhì)的主要成分之一，其氨基端的氨基酸殘基可以被共價(jià)修飾，進(jìn)而改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)型，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活或基因沉默。組蛋白修飾除了簡(jiǎn)單地調(diào)控基因表達(dá)，還可以招募蛋白復(fù)合體，影響下游蛋白，從而參與細(xì)胞分裂、細(xì)胞凋亡和記憶形成，甚至影響免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)等。但目前對(duì)于組蛋白修飾在調(diào)控先天免疫應(yīng)答中的作用機(jī)制仍然有待全面調(diào)查。

通過(guò)對(duì)小鼠未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)和LPS誘導(dǎo)的成熟樹(shù)突狀細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析，研究人員曾鑒別出Ezh1是樹(shù)突狀細(xì)胞成熟過(guò)程中zui大水平上調(diào)的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶。在這項(xiàng)新研究中，研究人員調(diào)查了Ezh1在調(diào)控先天免疫反應(yīng)中所起的作用。他們發(fā)現(xiàn)沉默Ezh1可顯著抑制樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的TLR觸動(dòng)生成IL-6、TNF-α和IFN-β等細(xì)胞因子。與之相一致的是，在Ezh1沉默的巨噬細(xì)胞中TLR激活的信號(hào)通路受損。

通過(guò)對(duì)Ezh1沉默巨噬細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析，研究人員發(fā)現(xiàn)一個(gè)*的TLR信號(hào)調(diào)控因子Tollip表達(dá)上調(diào)。在Ezh1沉默巨噬細(xì)胞中沉默Tollip可以恢復(fù)TLR觸動(dòng)的細(xì)胞因子生成。他們證實(shí)Ezh1的SET結(jié)構(gòu)域?qū)τ谒鰪?qiáng)TLR觸發(fā)的先天免疫反應(yīng)及下游信號(hào)至關(guān)重要，表明Ezh1是通過(guò)它的賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶活性促進(jìn)了TLR觸發(fā)的先天免疫反應(yīng)。zui后，研究人員證實(shí)Ezh1是通過(guò)直接靶向tollip的近端啟動(dòng)子抑制了Tollip的轉(zhuǎn)錄并維持了高水平的H3K27me3。

這些研究結(jié)果證實(shí)，Ezh1通過(guò)抑制TLR負(fù)調(diào)控因子Tollip促進(jìn)了TLR觸動(dòng)的炎癥細(xì)胞因子生成，由此全面激活了對(duì)抗入侵病原體的先天免疫反應(yīng)。