與其他癌基因引起的腫瘤不同，KRAS驅(qū)動(dòng)的腫瘤對(duì)飲食限制特別敏感，KRAS是肺癌、胰腺癌和結(jié)腸癌中常見的致癌突變。研究團(tuán)隊(duì)希望了解，改變飲食（從低熱量飲食轉(zhuǎn)變到高熱量飲食）會(huì)對(duì)腫瘤起到怎樣的影響。他們吃驚的發(fā)現(xiàn)，如果在腫瘤出現(xiàn)之前就改變飲食，那么高熱量飲食可以起到很強(qiáng)的抗腫瘤作用。相反，在腫瘤出現(xiàn)以后再改吃高熱量飲食，會(huì)支持腫瘤生長令預(yù)后情況惡化。改變飲食的時(shí)間如此重要，說明這個(gè)效果不是飲食本身造成的，而是它所造成的代謝變化。我們的研究并不是說人們可以通過吃垃圾食品來抵御肺癌。我們只是通過高熱量飲食發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特殊的分子機(jī)制，肺癌細(xì)胞需要這一機(jī)制來進(jìn)行增殖。這一發(fā)現(xiàn)也為新藥開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

減少副作用

減少副作用是改進(jìn)癌癥治療的一個(gè)主要目標(biāo)。研究人員通過轉(zhuǎn)錄組分析鑒定了一個(gè)特殊的伴侶蛋白FKBP10，當(dāng)小鼠在腫瘤出現(xiàn)前轉(zhuǎn)為高熱量飲食時(shí)，FKBP10表達(dá)量顯著減少。這個(gè)蛋白常在胚胎發(fā)育和幼年時(shí)期表達(dá)，成年后不表達(dá)。研究指出，胚胎發(fā)育的時(shí)候會(huì)出現(xiàn)ER壓力，而這些伴侶蛋白能解決這個(gè)問題。發(fā)育完成之后ER壓力大大減少，細(xì)胞不再需要FKBP10等伴侶蛋白，于是停止了蛋白生產(chǎn)。腫瘤重新激活FKBP10蛋白的表達(dá)，可能是為了解決自己面臨的ER壓力。

閾值的問題

在正常細(xì)胞中，分子伴侶幫助蛋白折疊和執(zhí)行正常功能。當(dāng)?shù)鞍走^量的時(shí)候，分子伴侶會(huì)相應(yīng)增加，防止蛋白無法正常工作。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白分選的地方，蛋白過量會(huì)引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER 壓力），而這一過程又與分子伴侶的表達(dá)有關(guān)。當(dāng)壓力太大的時(shí)候，細(xì)胞于是走向死亡。在腫瘤中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的閾值更高，因此腫瘤細(xì)胞能夠避免死亡繼續(xù)增殖。

研究人員發(fā)現(xiàn)，改變飲食實(shí)際上是提升內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的一種途徑。如果這種提升發(fā)生在腫瘤出現(xiàn)之前，患病細(xì)胞就無法啟動(dòng)有效應(yīng)答，結(jié)果是腫瘤發(fā)展受到抑制。如果這種提升發(fā)生在腫瘤出現(xiàn)以后，由于腫瘤細(xì)胞已經(jīng)能夠搞定ER壓力，那么額外的壓力只會(huì)促進(jìn)它們增殖。