蛋白質(zhì)聚集體被認為是導致阿爾茨海默氏癥或亨廷頓氏病神經(jīng)細胞死亡的一個原因。研究人員在雜志上報告稱，他們現(xiàn)在破解了聚集體形成的一種細胞新機制。

錯過蛋白質(zhì)生成的終止信號會錯誤地導致在蛋白質(zhì)的末端合成賴氨酸長鏈。這轉(zhuǎn)而阻礙了細胞的蛋白質(zhì)工廠——核糖體。健康細胞檢測到受阻的核糖體會快速破壞無用的蛋白。如果這一重要的質(zhì)量控制機器不能正常發(fā)揮功能，缺陷蛋白質(zhì)累積會形成有毒的聚集體。

為了能夠在未來治療這些神經(jīng)退行性疾病，研究小組多年來一直在研究神經(jīng)細胞死亡的原因。人們認為蛋白質(zhì)沉積——錯誤折疊蛋白的聚集體是一個決定性原因。

研究人員們證實是蛋白質(zhì)藍圖缺陷促進了聚集體形成，內(nèi)部的質(zhì)量控制機器無法檢測到它們。

在每個細胞中，蛋白質(zhì)作為小分子機器執(zhí)行著重要的功能?？梢詫NA設(shè)想為細胞核中的一個巨大的蛋白質(zhì)藍圖庫。為了生成蛋白質(zhì)，首先要生成藍圖的一份拷貝文件mRNA。然后mRNA從細胞核移至核糖體，構(gòu)建出由氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)。

必要的終止信號

mRNA包含起始信號，關(guān)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的信息，終止信號，其末端還有一個poly(A)尾。如果由于輻射或致突變性物質(zhì)，這一藍圖受損，可以導致終止信號喪失。因此，在核糖體生成蛋白質(zhì)后，無法釋放完整的蛋白質(zhì)。轉(zhuǎn)而，poly(A)被解讀成藍圖，添加上額外的氨基酸。正電荷的賴氨酸鏈因此阻斷了這一蛋白質(zhì)工廠，蛋白質(zhì)合成陷入停頓。

在蛋白質(zhì)制造過程中健康細胞有一個非常有效的質(zhì)量控制過程。會挑選、修復或快速破壞錯誤折疊的無用蛋白。Ltn1p是質(zhì)量控制的一個重要組件。如果在病理改變細胞中Ltn1p不活化，或失去質(zhì)量控制的其他元件，缺陷蛋白質(zhì)會在細胞內(nèi)部累積并形成聚集體。

利用一種小鼠模型，研究人員現(xiàn)在證實了質(zhì)量控制發(fā)生故障的致命后果。具有相關(guān)突變的動物顯示出一些晚期神經(jīng)退行性疾病癥狀，且移動能力受限。

粘性團塊

形成的蛋白質(zhì)聚集體具有粘性表面且充當了種子。它們zui終也會結(jié)合沒有缺陷，對細胞至關(guān)重要的功能性蛋白質(zhì)。由此細胞失去穩(wěn)定，*來看會受到損傷。有意思地是，根據(jù)Ulrich Hartl所說，就這一點而言細胞似乎遵循了一種已知的模式。

huntingtin蛋白會自發(fā)形成聚集體，是導致神經(jīng)退行性疾病亨廷頓氏病形成的原因。從以往對huntingtin蛋白的研究中我們已經(jīng)知道，蛋白質(zhì)聚集體還會結(jié)合沒有缺陷的重要蛋白。

研究結(jié)果不僅闡明了神經(jīng)推行疾病形成的一個潛在機制，還發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)可以形成聚集體并損傷細胞的一種方式。這證實了我們的假設(shè)：抑制蛋白質(zhì)聚集是當前大量仍無法*的神經(jīng)退行性疾病一種有前景的治療方法。

不久前，Ulrich Hartl還與Mark Hipp一起*馬克斯普朗克生物化學研究所的科學家們，證實蛋白質(zhì)聚集體的定位強有力地影響了細胞的存活。盡管細胞核內(nèi)的蛋白質(zhì)聚集體幾乎不影響細胞功能，在細胞質(zhì)內(nèi)相同蛋白質(zhì)聚集體則可干擾細胞核與細胞質(zhì)間一些重要的運輸路徑，由此阻礙了蛋白質(zhì)和RNA進出細胞核。zui終這可以導致受累細胞死亡及疾病發(fā)展。

當細胞暴露于非致命性高溫下時形成蛋白質(zhì)聚集體似乎是一種有組織的應(yīng)激反應(yīng)的一個組成部分，而非是在遭到破壞的過程中受損蛋白累積所致?？茖W家們發(fā)現(xiàn)*可以逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)聚集體——在細胞回到正常溫度之后，聚集的蛋白質(zhì)會松開，恢復它們正常的細胞功能。研究發(fā)現(xiàn)一些蛋白質(zhì)保持完整，甚至在聚集狀態(tài)時也具有功能。

2015年8月，研究人員成功地解碼了對于在人類細胞中分解蛋白質(zhì)聚集體非常關(guān)鍵的基本機制。他們的體外實驗揭示出了聚集體分解為蛋白質(zhì)分子多階段的生物化學過程。