Hippo信號通路是一條細胞抑制生長性信號通路，在進化過程中非常保守，多細胞動物果蠅、小鼠、哺乳動物中都存在Hippo。zui早研究人員在果蠅中就發(fā)現(xiàn)Hippo信號傳導路徑是調節(jié)細胞大小、器官體積的主要信號通路，之后又有研究證明這條信號通路還調控干細胞自我更新及組織再生，特別是與癌癥的發(fā)生密切相關。因此，這一通路的研究不但是發(fā)育生物學的重要課題，而且對人類疾病的治療具有指導意義。
YAP（Yes相關蛋白）和TAZ（具有PDZ結合基序的轉錄輔激活物），是Hippo通路的主要下游效應因子。YAP/TAZ的異常超活化可導致組織增生和腫瘤發(fā)生，而它們的失活則會損害組織發(fā)育和再生。因此，YAP/TAZ活性的動態(tài)和控制，對于保證細胞適當?shù)纳碚{節(jié)和內穩(wěn)態(tài)，是非常重要的。
近期，美國加州大學圣地亞哥分校藥學系教授、復旦大學生物醫(yī)學研究院jianzhiPI管坤良教授帶領的研究小組，在YAP/TAZ的研究方面取得了一系列重要成果，相繼發(fā)表在《Trends in Cell Biology》、《PNAS》和《Genes & Development》等學術期刊。管坤良教授主要從事細胞生長調節(jié)及腫瘤細胞生物學的信號轉導研究。他曾榮獲過包括美國“麥克阿瑟天才獎"在內的多項榮譽，現(xiàn)擔任美國加州大學圣地亞哥分校（UCSD）藥學系教授，浙江大學生命科學研究院共同院長，復旦大學生物醫(yī)學研究院基因組研究所和分子細胞生物學實驗室PI等職務。延伸閱讀：復旦熊躍、管坤良、雷群英Cell子刊進一步探索諾獎成果。
六月一日，管坤良教授以通訊作者身份在Cell子刊《Trends in Cell Biology》發(fā)表綜述文章“YAP and TAZ: a nexus for Hippo signaling and beyond"。在這篇論文中，作者回顧了Hippo通路的調控機制，并討論了YAP/ TAZ的功能。研究人員強調了它們在細胞核和細胞質中的活性，并討論了它們作為一種信號關系和幾種其他突出信號途徑整合因子的作用，如Wnt、G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）、表皮生長因子（EGF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）/轉化生長因子β（TGFβ）和Notch通路。
六月九日，管坤良教授和埃默里大學醫(yī)學院的葉克強（Keqiang Ye）教授合作，在《PNAS》發(fā)表題為“Netrin-1 exerts oncogenic activities through enhancing Yes-associated protein stability"的研究成果，探討了腫瘤發(fā)生過程中Yes相關蛋白（YAP）是如何被細胞外刺激所調控的。這項研究表明，netrin-1可通過上調YAP，促進癌細胞增殖和遷移。進一步的研究表明，netrin-1可通過促進磷酸酶1A誘導的YAP脫磷酸作用，而提高YAP穩(wěn)定性，從而導致高水平的YAP活性。這些結果提供了netrin-1致癌活性的機制，并確定了Hippo通路和netrin信號之間的相互作用。
免費獲取CellInsight CX5全自動細胞定量成像分析儀的資料
六月十五日，管坤良教授課題組又在《Genes & Development》發(fā)表另外一項研究成果，題為“A YAP/TAZ-induced feedback mechanism regulates Hippo pathway homeostasis"。這項研究表明，YAP/TAZ激活可導致它們負調控因子LATS1/2 (大腫瘤抑制因子1/2) 激酶的活化，在人工培養(yǎng)的細胞和小鼠組織中構成Hippo通路的一個負反饋回路。在具有轉錄因子TEAD（TEA結構域家族成員）的復合物中，YAP/TAZ可直接誘導LATS2表達。此外，YAP/TAZ也通過誘導NF2（神經(jīng)纖維瘤蛋白2），而刺激LATS1/2的激酶活性。在溶血磷脂酸（LPA）刺激和YAP誘導的細胞遷移受抑制后，這種反饋調節(jié)可引起YAP的瞬時激活。因此，這種LATS介導的反饋回路可為YAP/TAZ調控的穩(wěn)健性和內穩(wěn)態(tài)構建，提供一種有效的機制。
