在真核細胞中，遺傳物質(zhì)DNA主要存在于細胞核內(nèi)，出現(xiàn)在細胞核外，相比之內(nèi)的DNA對于細胞來說是一個危險的信號。因為細胞質(zhì)DNA可能源自細菌或病毒，這表明細胞有感染，或者有可能是內(nèi)源性的，這表明細胞出現(xiàn)了損傷。因此先天免疫系會進行識別，做出應(yīng)對：引起廣泛的炎癥反應(yīng)和防御機制。
近期來自慕尼黑大學(xué)Ludwig-Maximilians基因中心的研究人員揭示了人類細胞中先天免疫系識別這種“錯位”DNA，并引發(fā)炎癥反應(yīng)的分子機制。而且他們發(fā)現(xiàn)在細胞質(zhì)DNA識別方面，人體細胞與小鼠細胞存在根本上的差異。
這一研究成果公布在10月5日的Cell雜志在線版上，由慕尼黑大學(xué)Veit Hornung教授*完成。
細胞質(zhì)中的游離DNA會激活兩種不同的防御措施。*種是抗病毒免疫應(yīng)答——通過誘導(dǎo)合成和分泌稱為干擾素（interferons）的免疫刺激信使分子介導(dǎo)；第二種是經(jīng)典的炎癥反應(yīng)，會引起諸如發(fā)燒和局部腫脹的癥狀，將其他免疫細胞募集到緊急部位。在這個過程中，被稱為炎癥小體（inflammasome）的蛋白質(zhì)復(fù)合物在啟動炎癥級聯(lián)效應(yīng)方面發(fā)揮了重要的作用：激活一種關(guān)鍵炎癥介導(dǎo)因子白細胞介素1（interleukin 1）。
Hornung教授表示：“我們希望能了解炎癥小體是如何識別外源DNA，并引發(fā)人類細胞的炎癥反應(yīng)的。”
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在同期另外一篇Nature論文中，Hornung教授等人發(fā)現(xiàn)了細胞質(zhì)DNA能被cGAS偵察到的奧秘。研究人員指出，DNA和酶相互作用形成梯狀（ladder-like）復(fù)合物，這種結(jié)構(gòu)需超過一定長度才能激活先天免疫系。其中cGAS是細胞內(nèi)的一種酶，它是“出現(xiàn)在錯誤地點DNA”的偵察和傳感器，告知細胞先天免疫系“這里有潛在的病原體感染”。
與細胞溶質(zhì)DNA結(jié)合的cGAS是一個同型二聚體（由兩個相同亞基共同行使功能），結(jié)合后觸發(fā)酶促反應(yīng)，刺激環(huán)信使分子cGAMP，誘導(dǎo)干擾素類炎癥蛋白合成。早期研究表明，在含有等量胞質(zhì)DNA的細胞中，長鏈DNA比短鏈DNA更容易激活這一炎癥反應(yīng)。
研究人員發(fā)現(xiàn)這種復(fù)合物的結(jié)構(gòu)像一個包含雙鏈DNAs的梯子，兩根“立柱”之間是二聚體的階梯狀橫檔。“梯子”的兩根支柱由兩根立的DNAs或一根U型DNA分子構(gòu)成，梯子結(jié)構(gòu)必須足夠穩(wěn)定，中間的酶二聚體才能活化，然后合成信號分子cGAMP。一些蛋白質(zhì)可以通過彎折DNA呈U型助長梯狀結(jié)構(gòu)的生長，一旦*對cGAS插入后，其他cGAS就會跟著迅速插入。研究已經(jīng)證明，細胞核、細菌、線粒體內(nèi)某些應(yīng)激和DNA包裝相關(guān)蛋白都能通過結(jié)構(gòu)化的DNA刺激cGAS活化。
研究人員認為，DNAzui小長度和U型DNA結(jié)構(gòu)的設(shè)定有助于避免錯誤警報。相比病原體DNA，細胞自身的胞溶質(zhì)DNA分子可能都比較短。
cGAS-STING作用機制
在此基礎(chǔ)上，研究人員進一步分析了這個過程。“我們的研究表明，在人類骨髓細胞中，識別外來DNA或錯位DNA的功能模塊具有不同的作用方式，”Hornung解釋說。
與小鼠相比，人體骨髓細胞的炎癥小體可以通過cGAS-STING識別機制被激活，這個識別機制也能啟動先天免疫系對病毒DNA的應(yīng)答。研究人員發(fā)現(xiàn)cGAS-STING途徑的激活導(dǎo)致了與抗病毒反應(yīng)無關(guān)的程序性細胞死亡，
“當cGAS-STING途徑的激活超過一定閾值時，STING蛋白就會誘導(dǎo)一類稱為溶酶體的細胞內(nèi)膜囊泡發(fā)生裂解，”這樣所產(chǎn)生的細胞損傷又會激活炎癥小體分泌白細胞介素1，從而發(fā)出局部緊急狀態(tài)的信號。“通過這種炎癥反應(yīng)，即將死亡的細胞會警告相鄰細胞，從而將免疫細胞召集到緊急部位。”
這些研究不僅揭示了人體免疫系 的新作用機制，而且強調(diào)了在模型生物體內(nèi)進行的實驗并不總是能可靠地轉(zhuǎn)化為人類生物學(xué)。“我們的研究表明，在人類系 中直接研究信號級聯(lián)是值得的，”Hornung說。
