MSN交談
您所在位置：請輸入產(chǎn)品關(guān)鍵字：
Nature子刊：研究發(fā)現(xiàn)罕見遺傳病神經(jīng)鞘瘤的易感基因
點擊次數(shù)：901 發(fā)布時間：2013-12-27
在12月22日的Nature Genetics雜志上發(fā)表的一項研究中，阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校（UAB）的研究人員表明，一個稱作LZTR1的基因突變，使人更容易患上一種稱為神經(jīng)鞘瘤的罕見疾病，這種疾病，會在神經(jīng)通路附近形成多個稱為神經(jīng)鞘瘤的腫瘤。
多個神經(jīng)鞘瘤的形成，是一個人患上神經(jīng)鞘瘤這種遺傳疾病的一個跡象，這種疾病是多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤的三大主要形式之一，另外兩種形式分別是多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤1和2。這種疾病之所以如此命名，是因為腫瘤起源于形成神經(jīng)鞘的雪旺細(xì)胞，能夠隔離神經(jīng)通路，在許多患者中導(dǎo)致嚴(yán)重的慢性疼痛。
到目前為止，內(nèi)科醫(yī)生還不能將大多數(shù)患者確診為神經(jīng)鞘瘤，即使他們表現(xiàn)出相關(guān)癥狀，因為在過去的研究中，這種疾病相關(guān)的基因突變，只能解釋大約50%的家族性病例和不到10%的散發(fā)病例。
在2007年進(jìn)行的研究證實，SMARCB1中的可遺傳突變，會誘發(fā)神經(jīng)鞘瘤疾病。此外，在每個腫瘤研究中都發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)鞘瘤表現(xiàn)出染色體22長臂的缺失，和多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤類型2（NF2）基因的不同突變。
盡管有這么多已知的細(xì)節(jié)，當(dāng)前的研究，仍然不能解釋神經(jīng)鞘瘤疾病的許多風(fēng)險。一些研究團(tuán)隊已經(jīng)提出，還存在其它神經(jīng)鞘瘤疾病易感基因，但是卻沒有任何發(fā)現(xiàn)。
UAB醫(yī)學(xué)基因組實驗室，專業(yè)從事各種形式神經(jīng)纖維瘤疾病的遺傳學(xué)研究，他們選擇集中研究一小部分不含SMARCB1突變的神經(jīng)鞘瘤腫瘤樣本，因此，這種實驗設(shè)計揭示了LZTR1的作用。
本文通訊作者、UAB醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)基因組實驗室主任、遺傳學(xué)系臨床遺傳學(xué)部門的教授Ludwine Messiaen博士說：“我們一直都在努力，想盡快找出這些疾病背后的遺傳機制，因為這樣做對于理解神經(jīng)鞘瘤腫瘤的發(fā)展，和發(fā)現(xiàn)新的藥物治療極為重要。這非常中肯，因為只有一部分神經(jīng)鞘瘤能被手術(shù)切除，而沒有神經(jīng)學(xué)影響。目前，還沒有被廣泛接受的方法能夠治療這些患者中嚴(yán)重的慢性疼痛。"
這項研究，由Messiaen教授和波蘭格丹斯克大學(xué)的Arkadiusz Piotrowski構(gòu)思和協(xié)調(diào)，zui終將染色體22q上的LZTR1基因，識別為一個全新的抑癌基因，這個基因能在無SMARCB1突變的患者中，誘發(fā)多個神經(jīng)鞘瘤。結(jié)果出現(xiàn)在這些神經(jīng)鞘瘤患者中，在他們的每個腫瘤中，也表現(xiàn)染色體22長臂缺失，和一個不同的體細(xì)胞NF2突變。
研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在來自16個無關(guān)的神經(jīng)鞘瘤患者的25份腫瘤樣本中，顯示染色體22長臂缺失和不同體細(xì)胞NF2突變的所有腫瘤，也存在LZTR1突變，這更加說明，是這些因素的組合引起了這種疾病。
通過對染色體22上高度進(jìn)化的保守序列，進(jìn)行大規(guī)模并行測序（例如，下一代測序），研究人員發(fā)現(xiàn)了LZTR1突變。Messiaen說，LZTR1突變可能會在大部分的家族性和散發(fā)性神經(jīng)鞘瘤患者中被發(fā)現(xiàn)，其易感性并不是由SMARCB1引起。的確，在6/6家族性和8/11散發(fā)性患者中發(fā)現(xiàn)了LZTR1突變。
兩個致病基因LZTR1和SMARCB1，顯示出與染色質(zhì)重塑機制存在一個潛在的功能關(guān)聯(lián)，染色質(zhì)重塑機制在細(xì)胞分化和對環(huán)境刺激的適應(yīng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。此外，我們知道，LZTR1和SMARCB1與脫乙?；?（HDAC4）相互作用，HDAC4是組蛋白脫乙?；敢种苿ㄒ活愋碌目鼓[瘤藥物）的一個靶標(biāo)。目前的研究結(jié)果，將促進(jìn)旨在為神經(jīng)鞘瘤提供潛在療法的進(jìn)一步研究。
這項研究成果也將具有更廣泛的影響，在zui近的一項獨立研究中也表明，LZTR1引起一部分多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（腦瘤的zui嚴(yán)重類型）患者的腫瘤發(fā)展。
本研究的共同作者、UAB多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤臨床試驗聯(lián)盟的研究員、UAB遺傳學(xué)系主席Bruce Korf博士稱：“zui近的獨立研究表明，SMARCB1和LZTR1，與脫乙?；?相互作用，組蛋白脫乙酰酶抑制劑是一種新興的抗腫瘤藥物。zui近有報道稱，這些藥物中的一種，稱為AR-42，能抑制神經(jīng)鞘瘤和腦膜瘤細(xì)胞的生長。這為這種藥物作為神經(jīng)鞘瘤疾病潛在療法的進(jìn)一步檢測，創(chuàng)造了前景。