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JBC：解析重要調(diào)控子的活性結(jié)構
點擊次數(shù)：469 發(fā)布時間：2014-1-11
路易斯安那州立大學LSU的科學家們，對活性狀態(tài)的E6AP（E6相關蛋白）進行了結(jié)構分析，這種蛋白是機體內(nèi)的一個主要調(diào)控酶。他們向人們展示，活性狀態(tài)的E6AP由三個不同的蛋白分子組成。這項研究發(fā)表在Journal of Biological Chemistry雜志上。
E6AP控制著許多重要的生物學過程，例如神經(jīng)元在外部刺激下重建細胞連接，特定病毒（人乳頭瘤病毒HPV）劫持正常細胞進行復制等。其中，HPV的復制可能zui終導致宮頸癌。
“細胞中的小零件能以不同的組合形式實現(xiàn)多種功能，E6AP在神經(jīng)細胞中通常負責指導大腦發(fā)育和神經(jīng)元重建連接。而后者是神經(jīng)元可塑性的基礎，神經(jīng)元通過這一機制改變與附近細胞的通訊模式，讓個體得以學習新的技能，”LSU的Arthur Haas教授說。Haas教授實驗室的Dr. Virginia Ronchi是文章的*作者。
如果大腦中E6AP出現(xiàn)遺傳性的功能缺失，就會引起被稱為Angelman綜合癥的神經(jīng)發(fā)育缺陷。目前，每10,000-20,000個新生兒中就有一個患此疾病。Angelman綜合癥是一種發(fā)育性的疾病，患兒表現(xiàn)為嚴重的智力障礙，因為大腦無法在外界刺激的基礎上改變神經(jīng)連接，也就無法進行“學習”。另外，某些突變會增加大腦中的E6AP活性，導致特定類型的遺傳性孤獨癥譜系障礙ASD。這些都說明，E6AP的功能平衡是大腦正常發(fā)育的必要條件。
研究人員解析了E6AP活性狀態(tài)的結(jié)構，并通過數(shù)據(jù)分析，在其中鑒定了形成三聚體結(jié)構的關鍵分子區(qū)域。他們指出，Angelman綜合癥中的突變會降低E6AP三聚體的穩(wěn)定性。人們可以在此基礎上，開發(fā)相應的藥物分子，控制E6AP酶的裝配和活性。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，與宮頸癌有關的HPV在劫持正常細胞進行復制時，會合成病毒蛋白E6。這種蛋白能夠與E6AP的裝配位點結(jié)合，通過促進三聚體的形成，顯著增強E6AP的催化活性。研究人員利用病毒蛋白E6，逆轉(zhuǎn)了Angelman綜合癥相關突變所造成的E6AP裝配缺陷。
盡管這一發(fā)現(xiàn)還不能直接用于治療Angelman綜合癥，但研究人員強調(diào)，通過促進E6AP裝配來治療一些疾病是可行的。這項研究為HPV疫苗和相關藥物開發(fā)提供了靶點，可以幫助人們預防和治療HPV引起的宮頸癌。
“這項研究有助于人們進一步理解E6AP的作用機制，為開發(fā)藥物治療宮頸癌和家族性ASD奠定了基礎，”Dr. Haas總結(jié)道。