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在2014年2月28日的Nature屬下醫(yī)學(xué)生命科學(xué)期刊《Cell Death and Disease》上在線發(fā)表的一項(xiàng)研究中，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院張灝教授帶領(lǐng)的研究小組，調(diào)查了二甲雙弧對(duì)人食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）細(xì)胞的體外和體內(nèi)作用。發(fā)現(xiàn)二甲雙弧可選擇性地抑制人類ESCC細(xì)胞的生長(zhǎng)，還能誘導(dǎo)ESCC凋亡細(xì)胞死亡和抑制細(xì)胞增殖。此外，二甲雙弧還能觸發(fā)自噬。

抗糖尿病藥物*（metformin）為雙胍類口服降血糖藥，與II型糖尿病患者許多癌癥風(fēng)險(xiǎn)的降低和預(yù)后改善有關(guān)，在糖尿病患者中具有良好的安全記錄，二甲雙弧的抗腫瘤和預(yù)防作用的臨床評(píng)價(jià)，繞開(kāi)了傳統(tǒng)的I期評(píng)估，直接進(jìn)入了幾種癌癥的第二和第三階段臨床試驗(yàn)。有越來(lái)越多的流行病學(xué)調(diào)查和臨床前試驗(yàn)報(bào)道了二甲雙弧抗腫瘤作用的多種機(jī)制，不同的機(jī)制在不同組織和不同類型癌癥中發(fā)揮重要的作用。

食管鱗狀細(xì)胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是第三大zui常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，是世界上癌癥死亡的第六大原因之一。目前，這種致命的疾病還沒(méi)有有效的預(yù)防和治療策略。然而，二甲雙弧對(duì)ESCC的作用還未得到充分的研究，特別是，二甲雙弧對(duì)ESCC如何發(fā)揮其抗腫瘤作用，其中的機(jī)制尚未調(diào)查。

（閱讀更多鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)新聞：Science：RNAi活體研究揭示癌癥發(fā)展的未知相關(guān)基因 ；PNAS：前列腺癌干細(xì)胞是 “移動(dòng)的治療靶點(diǎn)”；PLoS ONE：苦瓜提取物能治療頭頸癌 ）
ESCC是一種炎癥性惡性腫瘤，在這種疾病中，炎性信號(hào)通路發(fā)生異常。轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和轉(zhuǎn)錄因子3（Stat3）的激活劑，是許多致癌和炎性信號(hào)通路的交匯點(diǎn)，包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和致癌基因。Stat3在炎癥驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，尤其是ESCC，其異常的持續(xù)激活是疾病的一個(gè)信號(hào)。此外，Stat3通過(guò)調(diào)控細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。Stat3已經(jīng)成為一種很有前途的癌癥療法分子靶標(biāo)。然而，二甲雙弧是否通過(guò)ESCC細(xì)胞中的炎癥相關(guān)機(jī)制發(fā)揮其抗腫瘤作用，仍然是未知的。

另一方面，大多數(shù)已發(fā)表的針對(duì)二甲雙弧抗腫瘤作用的研究，主要集中在抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。也有報(bào)道指出，二甲雙弧能夠引起自噬，表明二甲雙弧參與協(xié)調(diào)細(xì)胞生存和生長(zhǎng)之間復(fù)雜的相互作用。了解二甲雙弧引起的細(xì)胞凋亡和自噬之間的相互作用，可以發(fā)現(xiàn)新的癌癥治療靶點(diǎn)，提高治療效率。
 
當(dāng)前，還沒(méi)有關(guān)于二甲雙弧對(duì)自噬產(chǎn)生影響，以及ESCC細(xì)胞內(nèi)自噬和細(xì)胞凋亡之間相互作用的數(shù)據(jù)。在這項(xiàng)研究中，研究人員調(diào)查了二甲雙弧在體外和體內(nèi)對(duì)人類ESCC的作用。特別是，他們檢測(cè)了Stat3信號(hào)在二甲雙弧介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和自噬之間互動(dòng)中所發(fā)揮的作用。
 
研究人員從汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院的36名ESCC患者中，獲取了病理樣本及相鄰的非腫瘤組織。汕頭位于中國(guó)南方的潮汕沿海，在2009年3到9月份，被認(rèn)為是食道癌的一個(gè)高發(fā)區(qū)。細(xì)胞培養(yǎng)后，分別進(jìn)行了Western blot分析、GFP-LC3分析、免疫組化、免疫熒光檢驗(yàn)法和TUNEL分析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二甲雙弧可選擇性地抑制人類ESCC細(xì)胞的生長(zhǎng)，而不是永生化非癌食管上皮細(xì)胞。二甲雙弧還能誘導(dǎo)ESCC凋亡細(xì)胞死亡和抑制細(xì)胞增殖。除了細(xì)胞凋亡，二甲雙弧還能觸發(fā)自噬。自噬的藥理學(xué)或基因抑制，使ESCC細(xì)胞對(duì)二甲雙弧誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞死亡非常敏感。二甲雙弧*械地滅活了Stat3的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子、激活因子和下游的靶標(biāo)Bcl-2。因此，小干擾RNA（siRNA）介導(dǎo)的Stat3敲除，增強(qiáng)了二甲雙弧誘導(dǎo)的自噬和細(xì)胞凋亡，并增強(qiáng)了二甲雙弧對(duì)細(xì)胞活性的抑制作用.

同樣，二甲雙弧也抑制Bcl-2原癌基因——細(xì)胞凋亡和自噬的抑制因子。Bcl-2的異位表達(dá)能夠保護(hù)細(xì)胞免于二甲雙弧介導(dǎo)的自噬和細(xì)胞凋亡。在體內(nèi)，二甲雙弧能夠抑制Stat3活性和Bcl-2的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬，抑制腫瘤的生長(zhǎng)?？傊?，Stat3-Bcl-2通路的失活，通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡和自噬之間的串?dāng)_，引起了二甲雙弧誘導(dǎo)的ESCC的生長(zhǎng)抑制。