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中科院Cell子刊發(fā)表p53研究新發(fā)現(xiàn)
點擊次數(shù)：430 發(fā)布時間：2014-3-29
來自中國科學院的研究人員在新研究中證實，鐵代謝通過引導Heme-p53相互作用，調(diào)節(jié)p53定位、穩(wěn)定性和功能調(diào)控了p53信號通路。這些研究結(jié)果發(fā)表在3月27日的《Cell Reports》雜志上。
論文的通訊作者是中科院上海生命科學研究院胡榮貴（Ronggui Hu）研究員，其主要研究方向為蛋白質(zhì)降解調(diào)控與分子識別。
鐵是細胞生存、增殖和代謝*的一種元素，鐵代謝失調(diào)可導致包括癌癥和糖尿病在內(nèi)的大量人類疾病。尤其是，數(shù)十年來的流行病學和實驗性研究確定了由遺傳因素或過度飲食攝取導致的鐵過量與多種人類癌癥有關(guān)。此外，腫瘤也可通過重編程鐵代謝來獲得生長或轉(zhuǎn)移優(yōu)勢，因此人們鐵螯合劑或鐵轉(zhuǎn)蛋白受體中和抗體視作是一類安全、有效的*策略。
然而，一些臨床前和臨床研究證實鐵剝奪只能抑制某些選擇性的人類惡性腫瘤而對其他的癌癥類型無效，目前對于這種選擇性的潛在機制仍不清楚。因此，全面闡析鐵過量促成腫瘤發(fā)生的機制，以及鐵剝奪選擇性效應(yīng)的分子基礎(chǔ)不僅能夠增進我們對于癌癥生物學的理解，還可以改進靶向*方案從而獲得更好的臨床結(jié)局。
腫瘤抑制因子p53具有抑制腫瘤發(fā)生、和調(diào)控DNA損傷修復(fù)、細胞周期阻滯及腫瘤*反應(yīng)等多種功能。近期的研究確定了p53是調(diào)控及相應(yīng)細胞代謝的細胞中樞。此外，p53蛋白還是細胞響應(yīng)氧化還原信號的主要調(diào)控因子。迄今為止，已有少數(shù)的小分子如NAD+和ADP被確定為是p53蛋白的生理配體，調(diào)控了一組p53靶基因的轉(zhuǎn)錄（延伸閱讀：哈醫(yī)大劉連新教授Nature子刊癌癥新文章 ）。
但到目前為止，仍不清楚p53是否有可能結(jié)合了代謝產(chǎn)物或信號信使等其他的細胞小分子，直接感應(yīng)細胞氧化還原信號。鑒于p53在調(diào)控腫瘤發(fā)生以及基因毒性壓力細胞反應(yīng)中的顯著作用，研究人員著手調(diào)查了鐵過量對于p53信號的影響，以及促成鐵超負荷相關(guān)的腫瘤發(fā)生的機制。他們還利用細胞和動物模型研究了鐵剝奪*選擇性效應(yīng)的潛在分子決定因素。
在這篇文章中，研究人員報告稱發(fā)現(xiàn)在鐵過量時腫瘤抑制蛋白p53下調(diào)。令人驚訝地是，鐵聚卟啉heme結(jié)合到p53蛋白上，干擾了p53-DNA互作，由此觸發(fā)了p53出核轉(zhuǎn)運和細胞溶質(zhì)降解。在致瘤實驗中，研究人員證實鐵剝奪抑制了野生型p53依賴性的腫瘤生長，表明野生型p53信號上調(diào)是鐵剝奪選擇性效應(yīng)的基礎(chǔ)。
這些研究結(jié)果確定了鐵/heme內(nèi)穩(wěn)態(tài)和p53信號調(diào)控之間的直接關(guān)聯(lián)，不僅提供了鐵過量相關(guān)癌癥發(fā)生機制的相關(guān)認識，這些新研究發(fā)現(xiàn)或許還可幫助預(yù)測及改善鐵剝奪*的結(jié)局。