MSN交談
您所在位置：請輸入產(chǎn)品關(guān)鍵字：
Nature發(fā)布細(xì)胞轉(zhuǎn)分化研究新突破
點擊次數(shù)：595 發(fā)布時間：2014-7-4
骨髓移植可以挽救生命，然而大部分需要接受移植的患者，尤其是那些來自少數(shù)民族的人缺乏合適的供體。稱作為造血干細(xì)胞（HSCs）的血細(xì)胞前體細(xì)胞是移植的基礎(chǔ)，通過靜脈注射它們可以遷移植入到骨髓中，更新每種血細(xì)胞譜系（延伸閱讀：Nature新文章：干細(xì)胞衰老的分子開關(guān)）。生成患者來源的造血干細(xì)胞是解決供體缺乏的一種潛在策略。然而由于移植工程干細(xì)胞存在的一些問題，以及難于維持實驗室培育細(xì)胞的造血“干性”，這一策略一直受阻。在發(fā)表于7月2日《自然》（Nature）雜志上的一篇新論文中，來自美國Weill Cornell醫(yī)學(xué)院的研究人員描述了一種可繞過這些問題生成造血干細(xì)胞的新方法。
干細(xì)胞生物學(xué)家山中伸彌（Shinya Yamanaka）和高橋和敏(Kazutoshi Takahashi)在他們的開創(chuàng)性試驗中，曾將皮膚成纖維細(xì)胞重編程至一種“復(fù)原”（reset）狀態(tài)。研究人員確定了4種轉(zhuǎn)錄因子的組合可以誘導(dǎo)出*的細(xì)胞去分化。這些稱作為誘導(dǎo)多能干(iPS)細(xì)胞的重編程細(xì)胞，理論上可以分化所機體內(nèi)所有的細(xì)胞類型。然而，由于對體外細(xì)胞編程所需的復(fù)雜信號缺乏了解，研究證實將iPS細(xì)胞分化為功能性的成體組織是一個挑戰(zhàn)。因此造血干細(xì)胞分化實驗方案往往生成的是胚胎樣的血細(xì)胞，其不能有效地移植到骨髓中。
另一種策略是繞過多能細(xì)胞階段，將成體細(xì)胞直接重編程為另一種細(xì)胞譜系?？茖W(xué)家們已經(jīng)成功地將成體成纖維細(xì)胞重編程為幾種細(xì)胞類型，其中包括神經(jīng)元、心肌細(xì)胞和干細(xì)胞。去年，研究人員利用四種轉(zhuǎn)錄因子(Gata2, cFos, Gfi1b and Etv6)在體外將小鼠成纖維細(xì)胞重編程為表達(dá)HSC表面標(biāo)記物的細(xì)胞，并證實其可以分化為血細(xì)胞的祖細(xì)胞。但這些重編程細(xì)胞液不能在移植后有力地植入到骨髓中。
在胚胎發(fā)育過程中，HSCs是由排列于主動脈上的血管細(xì)胞所生成，在它們的一生中這些細(xì)胞需要來自血管床（微環(huán)境）的持續(xù)信號來維持自身及功能。Vladislav M. Sandler等人認(rèn)為，通過利用與HSCs具有相似發(fā)育起源的一種細(xì)胞類型，將這些細(xì)胞培養(yǎng)于與體內(nèi)類似的微環(huán)境中，他們有可能能夠提高直接重編程的效率，維持誘導(dǎo)HSCs (iHSCs)的自我更新能力。
在這篇文章中，Weill Cornell醫(yī)學(xué)院的研究人員證實將四種轉(zhuǎn)錄因子FOSB、GFI1、RUNX1和SPI1（稱作為FGRS）轉(zhuǎn)導(dǎo)到高度純化的人類非生血(non-haemogenic)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞或成體皮膚微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，隨后將它們放在無血清的血管微環(huán)境單層細(xì)胞上培養(yǎng)，可誘導(dǎo)生長出自我更新的iHSCs。此外，他們證實在和再次移植后這些iHSCs能夠持久地植入到免疫缺陷小鼠中，長期生成成熟的血細(xì)胞。
條件性地表達(dá)FGRS轉(zhuǎn)基因，結(jié)合血管誘導(dǎo)激活了內(nèi)源性FGRS基因，賦予了iHSCs與自我更新的HSCs相似的轉(zhuǎn)錄和功能譜。這項研究揭示出了來自微管微環(huán)境的一些誘導(dǎo)信號在協(xié)調(diào)和維持造血細(xì)胞定向分化中的作用，并為利用自體造血干細(xì)胞移植治療遺傳性和后天的血液疾病帶來了新希望。