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復(fù)旦大學(xué)發(fā)表Nature表觀遺傳學(xué)新文章
點擊次數(shù)：1333 發(fā)布時間：2014-11-13
來自復(fù)旦大學(xué)、中國科學(xué)院等機構(gòu)的研究人員在新研究中揭示出了，從頭甲基化轉(zhuǎn)移酶DNMT3A自抑制以及組蛋白H3誘導(dǎo)DNMT3A激活的機制。研究結(jié)果發(fā)表在11月10日的《自然》（Nature）雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院，生科院的徐彥輝(Yanhui Xu)教授，其早年畢業(yè)于清華大學(xué)，2008年在復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院組建結(jié)構(gòu)生物學(xué)實驗室。研究方向為染色質(zhì)組裝和修飾的調(diào)控機制、腫瘤發(fā)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、藥物先導(dǎo)化合物的設(shè)計和篩選（延伸閱讀：復(fù)旦大學(xué)Cell文章 ）。
DNA甲基化修飾作為一種重要的表觀遺傳修飾，能通過影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，DNA構(gòu)象、穩(wěn)定性以及與蛋白質(zhì)相互作用方式等，起到調(diào)控基因表達(dá)的作用。在維持正常細(xì)胞功能、遺傳印記、胚胎發(fā)育以及人類腫瘤發(fā)生中起著重要作用，是目前新的研究熱點之一。
在哺乳動物中，DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA-methyltransferase,DNMT）的作用下，以S-腺苷*（SAM）提供甲基供體，將其轉(zhuǎn)移到脫氧胞嘧啶環(huán)第5位碳原子形成甲基化脫氧胞嘧啶（5mC）的共價修飾。
哺乳動物中DNMT家族有5個成員，分別是DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L，但只有DNMT1、DNMT3A和DNMT3B 3種酶具有甲基轉(zhuǎn)移活性。DNMT3A和DNMT3B被稱為從頭甲基化轉(zhuǎn)移酶。哺乳動物基因組DNA甲基化是在胚胎發(fā)育過程通過DNMT3A和DNMT3B建立，并且甲基化模式隨發(fā)育階段和細(xì)胞類型各異。DNMT3L是DNMT3酶的一個無催化活性的旁系同源物，其可以促進(jìn)DNMT3A的酶活性。
近期的一些研究確立了DNA甲基化與組蛋白修飾之間的，揭示出了一種由組蛋白引導(dǎo)DNA甲基化建立的機制。DNMT3A的ATRX–DNMT3–DNMT3L (ADD)結(jié)構(gòu)域可以識別未甲基化組蛋白H3(H3K4me0)。在體外，組蛋白H3尾部可促進(jìn)DNMT3A的酶活性，然而目前尚不清楚其分子機制。
在這篇文章中研究人員證實，DNMT3A以一種自抑制形式存在，組蛋白H3尾部以一種DNMT3L依賴性方式促進(jìn)了它的活性。研究人員確定了自抑制形式的DNMT3A–DNMT3L和活化形式的DNMT3A–DNMT3L-H3復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，其分辨率分別達(dá)到3.82和2.90埃。結(jié)構(gòu)和生化分析結(jié)果表明，DNMT3A的ADD結(jié)構(gòu)域與催化結(jié)構(gòu)域（catalytic domain，CD）相互作用，通過阻斷它的DNA結(jié)合力，抑制了CD的酶活性。組蛋白H3(而非H3K4me3)可以破壞ADD–CD互作，誘導(dǎo)ADD結(jié)構(gòu)域大幅度移動，由此解除DNMT3A的自抑制。
這些研究結(jié)果揭示出了DNA甲基化的另一個調(diào)控層面，確定了DNMT3A主要是當(dāng)存在未甲基化的H3K4時在適當(dāng)?shù)陌形稽c被激活，并強有力地證實了在整個哺乳動物基因組中H3K4me3與DNA甲基化之間的負(fù)相關(guān)性。新研究提供了從頭甲基化轉(zhuǎn)移酶在zui初的基因組定位后意想不到的自抑制和組蛋白H3誘導(dǎo)其活化的一些新見解。