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上海酶聯(lián)生物研究所
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上海酶聯(lián)生物研究所
閱讀：442發(fā)布時(shí)間：2011-10-13
內(nèi)皮抑素（endostatin） 是目前作用zui強(qiáng)、實(shí)驗(yàn)效果的腫瘤血管生成抑制劑,近年來(lái)倍受關(guān)注,目前在美國(guó)已進(jìn)行Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn),并有可能成為新一代抗腫瘤藥物。
內(nèi)皮抑素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)如下：
內(nèi)皮抑素是1997 年O’Reilly 等從培養(yǎng)的小鼠內(nèi)皮細(xì)胞瘤（ EOMA） 上清中分離純化的一種內(nèi)源性血管生成抑制劑,為20 kd 分子量蛋白質(zhì)。氨基酸序列分析顯示:內(nèi)皮抑素為膠原18 分子C 末端部分,共184 個(gè)氨基酸。在體液（血清、尿液） 中也可分離出天然內(nèi)皮抑素分子。內(nèi)皮抑素是膠原18 的降解產(chǎn)物,降解過(guò)程至少包括兩步酶解,參與酶解的可能有彈性蛋白酶、組織蛋白酶L 和基質(zhì)金屬蛋白酶。進(jìn)一步晶體結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn):內(nèi)皮抑素結(jié)構(gòu)表面有一由11 個(gè)*殘基組成的堿性區(qū)域,為肝素結(jié)合位點(diǎn),這解釋了內(nèi)皮抑素對(duì)肝素的高親和力特性,也可能是通過(guò)該區(qū)域與血管生成因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合肝素,起到抑制血管生成作用。但也有研究表明內(nèi)皮抑素與血管壁的結(jié)合不依賴于肝素結(jié)合位點(diǎn),且與FGF - 2 無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用 。此外,在內(nèi)皮抑素序列中發(fā)現(xiàn)由其N 端第1 ,3 ,11 位3 個(gè)*及第76 位的天冬氨酸殘基組成的鋅離子結(jié)合位點(diǎn),鋅與內(nèi)皮抑素的N 端環(huán)繞形成一個(gè)二聚體結(jié)構(gòu)。zui初認(rèn)為內(nèi)皮抑素與鋅離子結(jié)合對(duì)其抗血管生成活性很重要,但后來(lái)通過(guò)基因修飾方法去除鋅離子結(jié)合位點(diǎn)的研究表明,內(nèi)皮抑素抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及腫瘤的生長(zhǎng)并不依賴鋅離子結(jié)合位點(diǎn)。
內(nèi)皮抑素的生物學(xué)功能：
1 內(nèi)皮抑素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的抑制作用 內(nèi)皮抑素能特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞在bFGF 誘導(dǎo)下的增殖,抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,但對(duì)非內(nèi)皮細(xì)胞,如平滑肌細(xì)胞、3T3 成纖維細(xì)胞、Lewis 肺癌細(xì)胞等均無(wú)抑制作用[5] 。Kim 等研究也證明,內(nèi)皮抑素能抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞穿透人工基底膜的能力,且與抑制效果呈劑量依賴關(guān)系。
2 內(nèi)皮抑素對(duì)血管生成的抑制作用
目前,多種實(shí)驗(yàn)都能證實(shí)內(nèi)皮抑素對(duì)生長(zhǎng)的血管產(chǎn)生抑制作用,而對(duì)靜止的血管組織不起作用。O’Reilly 等[1] 通過(guò)雞胚絨毛尿囊膜（CAM） 實(shí)驗(yàn),用大腸桿菌或桿狀病毒表達(dá)的內(nèi)皮抑素均顯示出對(duì)雞胚血管生成有明顯抑制作用,且未見(jiàn)毒性反應(yīng)。Bloch 等[7]研究證明內(nèi)皮抑素并不影響小鼠傷口愈合、傷口收縮、傷口感染及傷口上皮再生,但能減少肉芽組織的形成。Yin 等[8]將攜帶內(nèi)皮抑素基因的重組慢病毒注入由TNF 誘導(dǎo)的小鼠初期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)內(nèi),結(jié)果顯示內(nèi)皮抑素可抑制關(guān)節(jié)內(nèi)血管生成及血管翳的形成,減緩類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。說(shuō)明內(nèi)皮抑素不僅可以抑制腫瘤血管新生,對(duì)病理性血管性炎癥也有抑制作用。
3 內(nèi)皮抑素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的抑制作用
國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者利用重組內(nèi)皮抑素蛋白或通過(guò)內(nèi)皮抑素基因治療實(shí)驗(yàn)表明,內(nèi)皮抑素對(duì)多種實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都能產(chǎn)生抑制作用。Bohen 用鼠重組內(nèi)皮抑素幾乎*抑制小鼠Lewis 肺癌、黑素瘤、纖維素瘤、血管內(nèi)皮瘤、腎細(xì)胞癌等原發(fā)灶腫瘤的生長(zhǎng),治療6 周期后腫瘤進(jìn)入休眠期,停藥后腫瘤無(wú)復(fù)發(fā),且未見(jiàn)轉(zhuǎn)移灶發(fā)生,不產(chǎn)生耐藥性。同時(shí)在細(xì)胞水平,也有實(shí)驗(yàn)證明內(nèi)皮抑素能抑制腫瘤細(xì)胞在人工基底膜凝膠中的遷移 。Perletti 等利用二甲基苯并蒽（DMBA） 誘發(fā)的大鼠乳腺癌動(dòng)物模型, 連續(xù)4 周每天皮下注射內(nèi)皮抑素20mg/ kg ,使腫瘤停藥后4 周仍處于休眠狀態(tài),表明內(nèi)皮抑素對(duì)原發(fā)腫瘤也有明顯抑制作用。
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