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上海酶聯(lián)生物研究所
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上海酶聯(lián)生物研究所
閱讀：318發(fā)布時(shí)間：2012-7-20
近日來自中國(guó)醫(yī)學(xué)*北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、軍事醫(yī)學(xué)*放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所的研究人員在新研究中證實(shí)N-甲基嘌呤DNA糖基化酶（MPG）抑制了p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯，并與p53協(xié)同作用確定了對(duì)烷化劑（alkylating agents）的敏感性。相關(guān)論文發(fā)表在7月17日的《細(xì)胞研究》（Cell Research）雜志上。
細(xì)胞生物學(xué)家、遺傳學(xué)家賀福初院士和軍事醫(yī)學(xué)*放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所張令強(qiáng)教授是這篇論文的共同通訊作者。賀福初院士主要從事基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)與生物信息學(xué)研究。張令強(qiáng)教授目前的主要方向?yàn)榉核剡B接酶的功能及調(diào)控機(jī)制，DNA損傷反應(yīng)與修復(fù)的分子機(jī)制，以及肝臟重要蛋白質(zhì)相互作用功能研究等。
由于正常的細(xì)胞代謝和受到環(huán)境因素的攻擊活細(xì)胞不斷地遭受損害。因此，細(xì)胞不斷地面臨著痛苦的選擇：修復(fù)并存活或是死亡。這一決定過程的缺陷可以導(dǎo)致癌癥。腫瘤抑制因子p53充當(dāng)著“交通*”來決定細(xì)胞的命運(yùn)。人們普遍認(rèn)為p53作為一種序列特異性的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)各種壓力信號(hào)做出應(yīng)答的細(xì)胞周期進(jìn)程、凋亡與DNA修復(fù)中起至關(guān)重要的作用。在沒有壓力的情況下，由于快速的蛋白酶體降解p53維持在極低的水平。然而在壓力條件下p53則是穩(wěn)定且不受抑制的。
為了尋找新的p53調(diào)控子，在過去的研究中課題組采用高密度蛋白質(zhì)芯片篩查了新的潛在的p53互作蛋白。其中發(fā)現(xiàn)的N-甲基嘌呤DNA糖基化酶（MPG）是堿基切除修復(fù)（BER）信號(hào)中*確定的酶。
在這篇新文章中，研究人員證實(shí)MPG末端是p53結(jié)合和調(diào)控的充足及必要條件。MPG特異性地抑制了p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯而非凋亡。在對(duì)烷基化損害的應(yīng)答中，p53野生型腫瘤細(xì)胞中的MPG與p53分離，導(dǎo)致p53釋放和細(xì)胞周期阻滯允許其修復(fù)損傷堿基。由此在某些腫瘤細(xì)胞中，高水平和MPG聯(lián)合野生型p53導(dǎo)致了對(duì)烷化劑不明感。相反，在p53突變細(xì)胞中，無嘌呤無嘧啶（AP）位點(diǎn)低效修復(fù)，烷化劑殺傷性效應(yīng)高于野生型p53細(xì)胞。因此，MPG協(xié)調(diào)其糖基化酶和非糖基化酶模塊參與了DNA的損傷修復(fù)。此外，p53的狀態(tài)協(xié)同MPG在決定癌癥對(duì)烷基化藥物的敏感性中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。
新研究提供了*直接的證據(jù)表明一個(gè)DNA修復(fù)酶發(fā)揮了p53選擇性調(diào)控子的作用，這一研究發(fā)現(xiàn)提供了對(duì)癌癥治療中MPG和p53功能性的新認(rèn)識(shí)。
人物簡(jiǎn)介：
近日來自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、中國(guó)石河子大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員在新研究中證實(shí)基質(zhì)胰島素樣因子1（IGF-1IGF-1通過激活骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞mTOR維持了骨代謝。相關(guān)論文“Matrix IGF-1 maintains bone mass by activation of mTOR in mesenchymal stem cells” 發(fā)布在《自然醫(yī)學(xué)》（Nature medicine）雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院骨外科教授、肌肉與骨骼研究中心主任曹旭教授。其從事骨骼疾病分子機(jī)理研究20多年，多次獲得美國(guó)青年科學(xué)家獎(jiǎng)。他帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)曾發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的偶聯(lián)因子，多篇研究成果發(fā)表在Nature子刊雜志上。2010年受聘成為石河子大學(xué)“長(zhǎng)江學(xué)者”講座教授。
骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）是一種系統(tǒng)性骨病，其特征是骨量下降和骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞，表現(xiàn)為骨的脆性增加，因而骨折的危險(xiǎn)性大為增加，即使是輕微的創(chuàng)傷或無外傷的情況下也容易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松癥是一種多因素所致的慢性疾病。在骨折發(fā)生之前，通常無特殊臨床表現(xiàn)。該病女性多于男性，常見于絕經(jīng)后婦女和老年人。
胰島素樣因子1（IGF-1）是一種在分子結(jié)構(gòu)和胰島素類似的多肽蛋白物質(zhì)。在嬰兒的生長(zhǎng)和成人體內(nèi)持續(xù)進(jìn)行合成代謝作用上具有重要意義。過去的研究表明IGF-1能夠促進(jìn)骨的基質(zhì)合成，抑制骨骼的代謝分解，防治骨骼中鈣的流失，維持骨骼的正常結(jié)構(gòu)和功能。在防治骨質(zhì)疏松癥中效果明顯。然而目前對(duì)于其作用分子信號(hào)機(jī)制仍不是很清楚。
研究人員發(fā)現(xiàn)相比于年輕大鼠，老齡大鼠骨基質(zhì)和骨髓中的IGF-1濃度降低，直接與年齡相關(guān)的骨量減少相關(guān)聯(lián)。同樣在人類年齡相關(guān)的骨質(zhì)疏松中，研究人員發(fā)現(xiàn)相比健康個(gè)體，骨質(zhì)疏松個(gè)體骨髓IGF-1濃度降低了40%。值得注意的是，聯(lián)合注射IGF-1和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP3）可以提高骨基質(zhì)中IGF-1的濃度，刺激老齡大鼠的新骨形成。
這些研究結(jié)果提供了關(guān)于IGF-1維持成人骨量的機(jī)械學(xué)新認(rèn)識(shí)，也為靶向治療年齡相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥提供了進(jìn)一步的理論基礎(chǔ)。
在這篇文章中，研究人員證實(shí)在骨重塑過程中骨基質(zhì)釋放的IGF-1通過激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）刺激了招募的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，由此維持了固有的骨骼微結(jié)構(gòu)和骨量。成骨細(xì)胞前體細(xì)胞敲除IGF-1 受體的（Igf1r）小鼠相比野生型小鼠顯示骨量和礦物質(zhì)沉積率減低。此外，研究人員將來自Igf1rflox/flox小鼠的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在體外利用一種Cre腺病毒敲除Igf1r，他們發(fā)現(xiàn)盡管移植后這些細(xì)胞能被招募到骨表面，卻不能分化為成骨細(xì)胞。
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