1979年科學家們首先發(fā)現(xiàn)并報道p53基因時將其定義為一個致癌基因，然而當10年后科學家們揭開p53基因腫瘤抑制子的準確特性后，導致了p53研究的急劇升溫。本期編輯特別聚焦了p53生物學過去30年的發(fā)展，希望能幫助更多更深入地了解p53在癌癥研究的中的歷史和新興研究方向。

1979-1989 p53發(fā)現(xiàn)初期
    1979年有六個研究團隊分別報道他們的研究人員在人類和小鼠細胞中發(fā)現(xiàn)了一個53kDa的蛋白。其中的五項研究表明這個蛋白與猴腎病毒（SV）40大T抗原感染細胞密切相關，第六項研究發(fā)現(xiàn)它在幾種小鼠腫瘤細胞中表達。對于p53蛋白以及后來的TP53（癌癥中zui常見的一種突變抑癌基因）的研究均表明它是一個致癌基因。這種解釋反映了當時的一種研究趨勢主要是基于表面的實驗證據(jù)：p53蛋白與致癌蛋白SV40密切相關，表明它是大T抗原信號途徑的一個下游效應因子；在許多腫瘤中均有p53的高水平表達；野生型TP53基因的過表達可將正常細胞轉化為癌細胞。盡管有一些實驗發(fā)現(xiàn)與TP53致癌基因的觀點不相符，然而直到上世紀80年代中期才有人提出p53是腫瘤抑制基因的假設。

1989年開始  p53在人類腫瘤中發(fā)揮了關鍵的作用
    1989年是p53的研究的一個轉折點。在一項研究中科研人員對一種缺失了17號染色體部分短臂的腫瘤進行測序時發(fā)現(xiàn)TP53存在突變，進而研究人員證實患者的正常組織樣品中不存在這種突變，這表明TP53是一種腫瘤抑制基因。在后來的細胞轉化實驗中科學家們進一步證實了致癌的“野生型”TP53實際上發(fā)生了突變。1990年在對利弗勞梅尼癥候群（Li-Fraumeni syndrome）患者的研究中發(fā)現(xiàn)這些患者均攜帶有遺傳的TP53突變從而真正地明確了p53是一種腫瘤抑制因子。1992年一項研究再度證明Trp53（編碼小鼠p53）敲除小鼠更易于發(fā)生腫瘤。
    在隨后的研究中科學家們證明相對于基因組中的其他基因TP53在人類腫瘤中有著非常高頻率的突變，到目前為止報道的TP53突變超過了2萬5千個，其中75%是錯義突變。這些突變能夠影響p53的結構，損害DNA結合。實驗模型顯示這些腫瘤衍生突變在某些情況下具有顯性負相特性，可在缺乏野生型p53的情況下發(fā)揮致癌功能。

1991年開始 p53生物效應研究
    在一項激活p53的研究中研究人員發(fā)現(xiàn)野生型p53的表達可導致一些細胞系發(fā)生細胞周期阻滯。隨后的一些研究證實在其他的一些細胞中野生型p53的表達可導致細胞死亡。這些研究發(fā)現(xiàn)推動了凋亡研究的發(fā)展，表明調控凋亡和控制細胞增殖對于腫瘤抑制同等重要。在20世紀90年代初兩項初期的研究證實p53存在一個激活區(qū)，并且可以與特異的DNA序列相結合。p53核心區(qū)域與DNA結合的晶體結構的發(fā)現(xiàn)揭示了與DNA結合的p53殘基，以及腫瘤相關性突變影響這一結合的機制?，F(xiàn)在我們知道野生型p53主要是通過形成四聚體轉錄因子激活或抑制一些關鍵的靶基因從而調控細胞生長，在某些情況下抑制細胞周期，在另外一些情況下促進凋亡。一些研究還表明p53可以不通過轉錄機制促進細胞質中的凋亡。進而越來越多的研究表明p53調控的基因在許多細胞過程例如衰老、新陳代謝、自噬、血管發(fā)生及DNA修復中都發(fā)揮著重要作用，而這些都與p53的腫瘤抑制活性相關。

1993年 p53調控網(wǎng)絡研究。
    早期研究表明在正常的無壓力的細胞中p53低水平表達，而在腫瘤中p53表達水平則較高。1993年，研究證實MDM2是p53的一個靶向轉錄因子，隨后的研究又證實MDM2是一種E3泛素連接酶可靶向并導致p53降解，從而確定了p53的的負反饋環(huán)。隨后在2001年，MDM4被證實在p53的活性調控中發(fā)揮了重要的作用。除了受到MDM2對p53泛素化作用，p53也可在壓力反應中發(fā)生許多其他的翻譯后修飾。這些修飾對p53和它的結合體的活性起著調控作用。

2000年伊始 p53研究轉入臨床
    目前對于p53的多種腫瘤抑制效應尚有許多未知之處。例如，微環(huán)境中什么改變對TP53突變的細胞產(chǎn)生了選擇作用？在低氧和常氧交替循環(huán)時是發(fā)生了連續(xù)的或是非修復性的DNA損傷還是有活性氧簇的存在，從而影響了TP53突變細胞的存活？此外我們也尚不清楚為什么野生型p53的表達在某些細胞中導致凋亡而在另一些細胞中則引起周期阻滯，以及各種p53翻譯后修飾如何影響這一轉變。zui后，也許zui重要的是我們還不知道如何將我們對于p53的認識應用到臨床中去。各種相關的治療策略還在不斷開發(fā)中，有一些顯示了巨大的前景。然而，有效地將p53研究轉換到臨床仍是一個新的創(chuàng)造性的領域。P53的研究仍將繼續(xù)下去……

來源：生物通