哈爾濱醫(yī)科大學(xué)生物信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院開發(fā)了一種新的計(jì)算表觀基因組學(xué)方法，可以預(yù)測新的染色質(zhì)修飾協(xié)同關(guān)系，提供了新的可驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)假設(shè)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)修飾模式與基因組元件及功能基因組學(xué)指標(biāo)有緊密的關(guān)系。同時(shí)也為染色質(zhì)修飾協(xié)同作用理論提供了有力的補(bǔ)充。這一研究成果公布在近期《PLoS ONE》上。

這項(xiàng)研究由哈醫(yī)大生物信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院張巖教授領(lǐng)導(dǎo)完成，張巖教授畢業(yè)于日本新瀉大學(xué)（博士學(xué)位），2008年開始從事表觀基因組學(xué)研究，目前在哈醫(yī)大任碩士生導(dǎo)師。文章的*作者是張巖教授的在讀碩士生呂杰。

組蛋白修飾是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的重要方面。已知人類的四種核心組蛋白的末端可發(fā)生上百種不同的化學(xué)修飾，包括甲基化、乙?；?、磷酸化等。這些組蛋白修飾可影響基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯等過程。但重要的組蛋白修飾大多位于組蛋白H3的末端。高通量方法研究組蛋白修飾在zui近幾年內(nèi)較為流行。

zui近的研究表明不同的組蛋白修飾之間存在協(xié)同或拮抗影響基因轉(zhuǎn)錄的作用。但是組蛋白修飾的個(gè)數(shù)偏多增加了分析修飾之間相互作用的維度，造成了計(jì)算上的困難。另外，多維的網(wǎng)絡(luò)分析工具的匱乏也影響了染色質(zhì)分析的準(zhǔn)確性?；谶@些困難，張巖教授等人開發(fā)了新的染色質(zhì)修飾相互作用關(guān)系的預(yù)測管線。盡管DNA甲基化是DNA上發(fā)生的化學(xué)修飾，但在各種甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下與組蛋白修飾之間也存在相互作用。基于這個(gè)生物學(xué)上的機(jī)制，研究人員利用DNA甲基化與各種組蛋白修飾的位置上的關(guān)系生成了臨近性度量譜（Closeness Measure Profile）。該數(shù)據(jù)譜的一部分是由臨近性測度CM值組成的，其余由三個(gè)基因組特征和DNA甲基化的量化值組成。通過特征選擇，可發(fā)現(xiàn)與DNA甲基化狀態(tài)相關(guān)的組蛋白修飾和基因組特征子集，將這部分子集有關(guān)的子譜應(yīng)用于各種分析方法有望得到染色質(zhì)修飾的關(guān)系。

研究人員使用得到的對甲基化有貢獻(xiàn)的組蛋白修飾、一種基因組特征和DNA甲基化狀態(tài)進(jìn)行接下來的分析。研究人員使用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)算法的軟件得到了一張染色質(zhì)修飾全景圖，從中他們發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基化、乙?；髯猿蓤F(tuán)出現(xiàn)。整個(gè)網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)了一種互作集中在少數(shù)修飾的模式。此外，研究人員對子譜應(yīng)用聚類算法發(fā)現(xiàn)了9個(gè)模塊，有趣的是，這些模塊擁有很不相同的但與期望一致的基因表達(dá)和功能注釋，但模式相似性和功能相似性都很高，說明找到了功能相關(guān)的模塊。在這些模塊的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步得到了功能相關(guān)的染色質(zhì)互作模式。與全景圖譜進(jìn)行比較，可得到組成性的染色質(zhì)修飾互作模式和模塊特異的互作模式。這些成果可供今后的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)參考。

原文摘要：

Discovering Cooperative Relationships of Chromatin Modifications in Human T Cells Based on a Proposed Closeness Measure

Background: Eukaryotic transcription is accompanied by combinatorial chromatin modifications that serve as functional epigenetic markers. Composition of chromatin modifications specifies histone codes that regulate the associated gene. Discovering novel chromatin regulatory relationships are of general interest.

Methodology/Principal Findings: Based on the premise that the interaction of chromatin modifications is hypothesized to influence CpG methylation, we present a closeness measure to characterize the regulatory interactions of epigenomic features. The closeness measure is applied to genome-wide CpG methylation and histone modification datasets in human CD4+T cells to select a subset of potential features. To uncover epigenomic and genomic patterns, CpG loci are clustered into nine modules associated with distinct chromatin and genomic signatures based on terms of biological function. We then performed Bayesian network inference to uncover inherent regulatory relationships from the feature selected closeness measure profile and all nine module-specific profiles respectively. The global and module-specific network exhibits topological proximity and modularity. We found that the regulatory patterns of chromatin modifications differ significantly across modules and that distinct patterns are related to specific transcriptional levels and biological function. DNA methylation and genomic features are found to have little regulatory function. The regulatory relationships were partly validated by literature reviews. We also used partial correlation analysis in other cells to verify novel regulatory relationships.

Conclusions/Significance: The interactions among chromatin modifications and genomic elements characterized by a closeness measure help elucidate cooperative patterns of chromatin modification in transcriptional regulation and help decipher complex histone codes.

來源：生物通