生物通報(bào)道  近日來(lái)自北京生命科學(xué)研究所的研究人員在新研究證實(shí)一類存在于巨噬細(xì)胞中的先天性免疫受體分子能夠直接識(shí)別來(lái)自病原菌的鞭毛蛋白分子和三型分泌系統(tǒng)的組成蛋白分子進(jìn)而激活炎癥小體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)。這一研究成果在線發(fā)表在9月14日的《自然》（Nature）雜志上。

文章的通訊作者是北京生命科學(xué)研究所研究員邵峰博士，博士研究生趙越和楊杰凌為本文共同*作者。文章的其他作者還包括研究生石建金、鞏乙南和徐浩，以及邵峰小組的陸秋鶴博士和技術(shù)員柳麗萍。此項(xiàng)研究獲得了*973和北京市科委資助。

真核生物的天然免疫系統(tǒng)是保護(hù)機(jī)體免受外來(lái)微生物侵害的*道防線。天然免疫系統(tǒng)一方面可以通過(guò)炎癥反應(yīng)等機(jī)制直接清除感染，另一方面還可誘導(dǎo)獲得性免疫系統(tǒng)的活化，進(jìn)而激發(fā)更加和特異性的免疫反應(yīng)。獲得性免疫系統(tǒng)通常依賴基因重排產(chǎn)生的克隆化的淋巴細(xì)胞表面受體對(duì)各種各外來(lái)抗原產(chǎn)生特異性的應(yīng)答，而天然免疫系統(tǒng)依靠為數(shù)很少的模式識(shí)別受體（pattern-recognition receptors，PRRs）來(lái)識(shí)別細(xì)菌，病毒等外來(lái)微生物。

自1989年Charles Janeway在冷泉港會(huì)議上提出模式識(shí)別受體假說(shuō)以來(lái)，在高等動(dòng)物中迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了三大家族的模式識(shí)別受體，分別是Toll-樣受體（TLR）、*誘導(dǎo)基因-樣受體（RLR）和Nod受體（NLR）。其中NLR是一種具有識(shí)別入侵病原體和激活先天免疫反應(yīng)重要功能的胞內(nèi)模式識(shí)別受體。在識(shí)別微生物成分后，某些NLR會(huì)形成胞漿的多蛋白復(fù)合物，稱之為炎癥小體（inflammasome），通過(guò)招募、裂解和激活炎性Caspase-1進(jìn)而導(dǎo)致白介素（IL-1β和IL-18）等炎癥因子的成熟和分泌以及一種稱為“pyrotosis”的特殊細(xì)胞死亡的發(fā)生，從而抵御致病菌侵襲。此前的研究?jī)H僅知道個(gè)別NOD樣受體分子（比如NLRC4）能夠感受特定的病原菌分子（如鞭毛蛋白分子和三型分泌系統(tǒng)的組成蛋白分子），但還未有任何NOD樣分子被證明為具有受體的功能，在激活炎癥小體信號(hào)通路中起作用。

在這篇文章中，研究人員報(bào)道了一類叫做NAIP的、具有BIR結(jié)構(gòu)域的新型NOD樣受體分子，并證實(shí)了這類分子具有受體的功能，可以直接識(shí)別和結(jié)合來(lái)自病原菌的不同配體分子。小鼠的基因組編碼7個(gè)NAIP家族的蛋白分子，其中4個(gè)（NAIP1, NAIP2, NAIP5和NAIP6）在通常使用的實(shí)驗(yàn)小鼠品系有表達(dá)。該文章通過(guò)大量的生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)證明了NAIP5以及和NAIP5zui為相似的NAIP6能夠特異性識(shí)別并直接結(jié)合病原菌的鞭毛蛋白分子，從而通過(guò)和NLRC4發(fā)生進(jìn)一步相互作用進(jìn)而激活Caspase-1和炎癥小體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞先天性免疫反應(yīng)。利用噬肺軍團(tuán)菌以及沙門氏菌的遺傳敲除和感染的實(shí)驗(yàn)，他們也證明了NAIP5在巨噬細(xì)胞感受鞭毛蛋白分子進(jìn)而激活caspase-1炎癥信號(hào)通路中*的作用。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)NAIP2具有和NAIP5類似的，作為受體分子介導(dǎo)NLRC4炎癥小體組裝和激活的功能，但NAIP2并不識(shí)別鞭毛蛋白，而是特異性識(shí)別三型分泌系統(tǒng)的基座組成蛋白分子（rod component），進(jìn)而和NLRC4組裝成活性的炎癥小體。這種由NAIP2介導(dǎo)的炎癥小體的激活在巨噬細(xì)胞感受和拮抗腸致病大腸桿菌和沙門氏菌的感染中起到重要的作用。

與小鼠不同的是，人的基因組只編碼一個(gè)NAIP家族分子（hNAIP）。他們發(fā)現(xiàn)人源的巨噬細(xì)胞對(duì)鞭毛蛋白和三型分泌系統(tǒng)的基座蛋白分子都沒(méi)有響應(yīng)，卻對(duì)一種叫做紫花色桿菌（Chromobacterium violaceum）的病原菌感染有很強(qiáng)的反應(yīng)，進(jìn)一步通過(guò)對(duì)紫花色桿菌的遺傳敲除分析，研究人員發(fā)現(xiàn)紫花色桿菌引起的炎癥小體的激活是由于人的hNAIP也可以作為受體分子特異性識(shí)別三型分泌系統(tǒng)的另外一個(gè)用于形成通道的“Needle”蛋白分子。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，和基座蛋白分子一樣，很多來(lái)自不同病原菌的三型分泌系統(tǒng)的“Needle”蛋白分子都具有刺激炎癥小體介導(dǎo)的先天性免疫反應(yīng)的活性。

這項(xiàng)研究確立了小鼠的NAIP5分子是感受和識(shí)別病原菌鞭毛蛋白分子的胞內(nèi)免疫受體，同時(shí)也確立了整個(gè)NAIP家族的NOD樣蛋白分子是一類普遍的可以感受不同病原菌分子、進(jìn)而激活由NLRC4介導(dǎo)的炎癥小體的受體分子。另外，這項(xiàng)研究工作也明確提出了病原菌三型分泌系統(tǒng)本身也是一類會(huì)被宿主免疫系統(tǒng)感受的病原菌模式分子（pathogen-associated molecular patterns, PAMP），不同的三型分泌系統(tǒng)組成分子分別由不同的NAIP家族受體分子所識(shí)別。該研究成果也預(yù)示其它的NAIP家族成員很可能是識(shí)別其它類似病原菌分子的炎癥小體受體分子。整個(gè)研究工作對(duì)深入理解和揭示炎癥小體介導(dǎo)的先天性免疫信號(hào)通路的機(jī)制有著重要的指導(dǎo)意義和極大的推動(dòng)作用。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

The NLRC4 inflammasome receptors for bacterial flagellin and type III secretion apparatus

Inflammasomes are large cytoplasmic complexes that sense microbial infections/danger molecules and induce caspase-1 activation-dependent cytokine production and macrophage inflammatory death1, 2. The inflammasome assembled by the NOD-like receptor （NLR） protein NLRC4 responds to bacterial flagellin and a conserved type III secretion system （TTSS） rod component3, 4, 5. How the NLRC4 inflammasome detects the two bacterial products and the molecular mechanism of NLRC4 inflammasome activation are not understood. Here we show that NAIP5, a BIR-domain NLR protein required for Legionella pneumophila replication in mouse macrophages6, is a universal component of the flagellin–NLRC4 pathway. NAIP5 directly and specifically interacted with flagellin, which determined the inflammasome-stimulation activities of different bacterial flagellins. NAIP5 engagement by flagellin promoted a physical NAIP5–NLRC4 association, rendering full reconstitution of a flagellin-responsive NLRC4 inflammasome in non-macrophage cells. The related NAIP2 functioned analogously to NAIP5, serving as a specific inflammasome receptor for TTSS rod proteins such as Salmonella PrgJ and Burkholderia BsaK. Genetic analysis of Chromobacterium violaceum infection revealed that the TTSS needle protein CprI can stimulate NLRC4 inflammasome activation in human macrophages. Similarly, CprI is specifically recognized by human NAIP, the sole NAIP family member in human. The finding that NAIP proteins are inflammasome receptors for bacterial flagellin and TTSS apparatus components further predicts that the remaining NAIP family members may recognize other unidentified microbial products to activate NLRC4 inflammasome-mediated innate immunity.

作者簡(jiǎn)介：

邵峰

北京生命科學(xué)研究所研究員

學(xué)歷:
1996年7月：北京大學(xué)技術(shù)物理系應(yīng)用化學(xué)專業(yè) 獲理學(xué)學(xué)士學(xué)位；
1999年6月：*生物物理研究所 獲理學(xué)碩士學(xué)位；
2003年4月：美國(guó)密西根大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系 獲哲學(xué)博士學(xué)位。

主要科研經(jīng)歷:
1996-1999年，*生物物理研究所碩士研究生（指導(dǎo)老師：Dr．王大成，*院士）；
1999-2003年，美國(guó)密西根大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系博士研究生助理及美國(guó)加洲大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院博士后（指導(dǎo)老師：Dr. Jack Dixon，美國(guó)*院士）；
2004-2005年6月，美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院及Damon Runyon癌癥研究基金會(huì)博士后（指導(dǎo)老師：Dr. Marc Kirschner，美國(guó)*院士）；
2005年7月至今：北京生命科學(xué)研究所實(shí)驗(yàn)室主任，研究員，博士生導(dǎo)師。

研究方向和主要學(xué)術(shù)成就：
主要從事病原細(xì)菌感染宿主和宿主先天性免疫防御的分子機(jī)制研究。近年來(lái)在對(duì)葉爾氏菌（Yersinia）、假單胞桿菌（Pseudomonas syringe）以及志賀氏痢疾桿菌（Shigella）的感染機(jī)制研究方面取得了突出成績(jī)。

主要獎(jiǎng)勵(lì)，應(yīng)邀學(xué)術(shù)報(bào)告及擔(dān)任學(xué)術(shù)刊物編委情況:
2003年獲得美國(guó)密西根大學(xué)Horace H. Rackham 博士論文獎(jiǎng)及由Fred Hutchinson癌癥研究中心在全美范圍內(nèi)頒發(fā)的Harold M. Weintraub研究生獎(jiǎng)；2004年獲得美國(guó)Damon Runyon 癌癥研究基金會(huì)的Damon Runyon 博士后獎(jiǎng)學(xué)金；2007年獲得澳大利亞的Lorne 蛋白質(zhì)大會(huì)頒發(fā)的青年科學(xué)家獎(jiǎng)（Young Investigator Award）。

多次應(yīng)邀在包括Gordon Research Conference，美國(guó)生化和分子生物學(xué)學(xué)會(huì)年度大會(huì)，華人生物學(xué)家學(xué)會(huì)/吳瑞協(xié)會(huì)學(xué)術(shù)會(huì)議，及中澳生物醫(yī)學(xué)研討會(huì)等重要學(xué)術(shù)會(huì)議上作學(xué)術(shù)報(bào)告。

2008年應(yīng)邀擔(dān)任BMC Microbiology雜志的Associate Editor。

來(lái)源：生物通