生物通報道  近日來自加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院和摩爾癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一項藥物研發(fā)新技術(shù)，用于靶向性治療高度增殖的腫瘤。研究表明這是一種殺滅快速增長癌細(xì)胞的的替代療法，且避免了當(dāng)前治療策略存在的一些常見副作用。相關(guān)研究成果在線發(fā)布在11月13日的《自然醫(yī)學(xué)》（Nature medicine）雜志上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是來自加州大學(xué)圣地亞哥分校摩爾癌癥中心轉(zhuǎn)化研究部副主任、病例系教授David A. Cheresh。Cheresh和同事們利用一種創(chuàng)新的生物化學(xué)方法研制出了一類能夠通過結(jié)合并改變RAF酶結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致癌細(xì)胞分化阻滯的新藥物。
Cheresh等長期從事RAF的研究，然而新研究揭示出RAF在細(xì)胞分裂尤其是在細(xì)胞增殖和腫瘤生長中的關(guān)鍵性作用卻令他們感到非常驚訝。“通過設(shè)計出這類能夠改變RAF形狀的藥物，我們在大量高度增殖的腫瘤中揭示了RAF所充當(dāng)?shù)倪^去未曾發(fā)現(xiàn)的角色，”Cheresh說。
當(dāng)前靶向酶（如RAF）的抗癌藥物通常被設(shè)計為與酶的活性中心相互作用，然而不利的是，這些藥物通常缺乏特異性。Cheresh說：“它們會靶向多個不同的目標(biāo)，這意味著它們有可能導(dǎo)致許多意想不到的副作用，誘導(dǎo)劑量限制性毒性。”尤其值得注意的是，腫瘤細(xì)胞通常會對這類藥物產(chǎn)生耐受，而使其無法達(dá)到理想的抗癌療效。
Cheresh和同事們長期以來致力于研發(fā)一類新的RAF抑制劑。研究人員設(shè)想開發(fā)一類新藥物主要是通過改變目標(biāo)酶的形狀來使其失活。由于不與酶的活性位點結(jié)合，因而克服了當(dāng)前藥物存在的一些缺陷。在新研究中，Cheresh等開發(fā)了一種特異性靶向增殖細(xì)胞RAF的藥物KG5。研究人員證實在KG5處理的腫瘤細(xì)胞中，RAF無法與有絲分裂器作用指導(dǎo)細(xì)胞分裂，從而導(dǎo)致了細(xì)胞周期阻滯，zui終引發(fā)細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡。此外，KG5還以相同的機制有效地干擾了血管生成。 
 “這是一個不同尋常的發(fā)現(xiàn)，對當(dāng)前的觀點提出了真正的挑戰(zhàn)，”Cheresh說：“在設(shè)計出該藥物之前，我們并不知道RAF能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程。這或許是目前*的范例，我們通過設(shè)計避免與酶活性位點結(jié)合的藥物，從中發(fā)現(xiàn)了大量新的意料之外可用于破壞腫瘤生長的新途徑。從本質(zhì)上將，我們以一種全新的方式研究了一個重要的酶，并由此獲得與這類酶密切相關(guān)的一些新發(fā)現(xiàn)。”
在接下來的實驗中，研究人員在多種癌細(xì)胞系、動物模型和來自癌癥患者的組織切片中對KG5展開了檢測并獲得了相似的結(jié)果。目前這一研究團隊已開發(fā)出了多個KG5的變種，相比于原藥其藥效提高了100多倍。研究人員期望能夠從這些的化合物找到一種理想的藥物，并很快進(jìn)入摩爾癌癥中心的臨床試驗。

（生物通：何嬙）
生物通推薦原文摘要：

A MEK-independent role for CRAF in mitosis and tumor progression
RAF kinases regulate cell proliferation and survival and can be dysregulated in tumors1, 2. The role of RAF in cell proliferation has been linked to its ability to activate mitogen-activated protein kinase kinase 1 （MEK） and mitogen-activated protein kinase 1 （ERK）. Here we identify a MEK-independent role for RAF in tumor growth. Specifically, in mitotic cells, CRAF becomes phosphorylated on Ser338 and localizes to the mitotic spindle of proliferating tumor cells in vitro as well as in murine tumor models and in biopsies from individuals with cancer. Treatment of tumors with allosteric inhibitors, but not ATP-competitive RAF inhibitors, prevents CRAF phosphorylation on Ser338 and localization to the mitotic spindle and causes cell-cycle arrest at prometaphase. Furthermore, we identify phospho-Ser338 CRAF as a potential biomarker for tumor progression and a surrogate marker for allosteric RAF blockade. Mechanistically, CRAF, but not BRAF, associates with Aurora kinase A （Aurora-A） and Polo-like kinase 1 （Plk1） at the centrosomes and spindle poles during G2/M. Indeed, allosteric or genetic inhibition of phospho-Ser338 CRAF impairs Plk1 activation and accumulation at the kinetochores, causing prometaphase arrest, whereas a phospho-mimetic Ser338D CRAF mutant potentiates Plk1 activation, mitosis and tumor progression in mice. These findings show a previously undefined role for RAF in tumor progression beyond the RAF-MEK-ERK paradigm, opening new avenues for targeting RAF in cancer.

 來源：生物通