在65歲以上的人群中，大約10%患有阿爾茨海默氏癥（AD），這也讓此病成為zui常見的神經(jīng)退行性疾病。1 這種災(zāi)難性疾病的特點是從海馬和皮層開始的、進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)退行性病變。阿爾茨海默氏癥的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志包括神經(jīng)元減少，以及神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑的出現(xiàn)。神經(jīng)纖維纏結(jié)是神經(jīng)內(nèi)包涵體，它們由不溶性的微管蛋白Tau的過度磷酸化形式組成。老年斑代表了細(xì)胞外過度聚集的淀粉樣β蛋白（Aβ），這是阿爾茨海默氏癥的可能病因。在其形成老年斑之前，Aβ寡聚化，向神經(jīng)元功能和活力施加病理作用。

Aβ是由淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)過連續(xù)的酶加工產(chǎn)生的，APP是一種I型跨膜蛋白。大部分的APP由α-分泌酶裂解，這不產(chǎn)生Aβ，被稱為非淀粉源。潛在的α-分泌酶包括ADAM9, ADAM10, 和 ADAM17/TACE。1 與之相對，少量APP由β-分泌酶（如BACE-1和Cathepsin D）加工，產(chǎn)生可溶的APPβ（sAPPβ）和β-C端片段（β--CTF）。β--CTF片段由γ-分泌酶進(jìn)一步裂解，產(chǎn)生Aβ。γ-分泌酶的活性需要4個組分；Presenilin（PS、PS-1或PS-2）、Presenilin Enhancer-2（PEN-2）、Nicastrin和Anterior Pharynx-defective-1（Aph-1）。γ-分泌酶主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體反面網(wǎng)絡(luò)和內(nèi)體，它的活性受到其他因子的調(diào)控，包括CD147/EMMPRIN。3 APP和PS的突變會增加淀粉樣加工，導(dǎo)致大多數(shù)家族性早發(fā)阿爾茨海默氏癥（FAD）。4
除了Aβ產(chǎn)生，zui近的研究表明PS-1還影響了Aβ的清除。Farfara等發(fā)現(xiàn)，干擾PS-1的功能會削弱小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞對可溶性Aβ的吞噬。5 無*偶，Jayadev等也報道稱，小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中PS-2的knockdown會降低γ-分泌酶的活性。6 此研究還發(fā)現(xiàn)，PS-2功能的削弱導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞過度釋放TNF-α和IL-6，表明PS-2功能受損可能促進(jìn)了阿爾茨海默氏癥期間的神經(jīng)炎癥。進(jìn)一步研究報道了PS-1在軸突導(dǎo)向中的新作用。PS-1被認(rèn)為是加工DCC受體所必需的，后者對Netrin介導(dǎo)的化學(xué)吸引很關(guān)鍵。7生晚期阿爾茨海默氏癥的療法主要針對Aβ產(chǎn)生、聚集或清除。盡管大部分臨床試驗側(cè)重于有癥狀患者的治療，但研究表明，早期的干預(yù)或疾病預(yù)防將是一種更加有效的策略。8 近期的研究關(guān)注了一些能夠降解Aβ的酶（即ACE、Cystatin C、ECE、IDE、MMP、Neprilysin、Plasmin）和參與了Aβ吸收的受體（即APP、CD36、FPRL、LDL R、LRP1、α2--Macroglobulin、MARCO、SR-A1、和RAGE）。事實上，zui近的一份報告表明，一種旨在阻斷Aβ生產(chǎn)和增強Aβ清除的組合療法可能是zui有效的方法。9
zui近的機理研究發(fā)現(xiàn)了預(yù)防和治療阿爾茨海默氏癥的新靶點。在一個阿爾茨海默氏癥的轉(zhuǎn)基因小鼠模型（J20）中，Aβ的寡聚物通過與EphB2受體*激酶結(jié)合，并引發(fā)其降解，而干擾了NMDA電流。10 相比之下，zui近有研究表明補體蛋白C1q通過上調(diào)NGF和NT-3，防止了Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變。11 有趣的是，NGF受體p75（NGF R）的敲除降低了可溶性Aβ的水平，并增加了其作為老年斑沉積，這一影響?yīng)毩⒂诜置诿富钚缘母淖儭?2 在另一份報告中，累帕毒素28的小分子增強劑（SMER28）通過Atg5、Beclin1和Ulk1刺激了Aβ的自噬依賴性降解。

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來源：生物通