生物通報道：合成細(xì)胞能源ATP是絕大多數(shù)細(xì)胞的基礎(chǔ)，了解線粒體合成ATP的機(jī)制將有助于治療癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病以及多種罕見線粒體疾病。
兩年前，美國賓州大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教授Kevin Foskett及其同事發(fā)現(xiàn)了控制ATP的基本生物學(xué)過程，即細(xì)胞其他區(qū)域與線粒體間不斷的鈣離子往來。他們發(fā)現(xiàn)線粒體依賴這一轉(zhuǎn)換過程，才能夠制造足夠的ATP供正常細(xì)胞代謝使用。
現(xiàn)在，F(xiàn)oskett的實(shí)驗(yàn)室與Temple大學(xué)Muniswamy Madesh博士實(shí)驗(yàn)室合作又發(fā)現(xiàn)了調(diào)控線粒體鈣離子流入的必要機(jī)制。研究顯示，線粒體蛋白MICU1被用于在正常條件下建立適當(dāng)?shù)拟}攝取水平，該文章即將發(fā)表在十月二十六日的Cell雜志上。
線粒體維持正確的鈣水平對于細(xì)胞的生理狀態(tài)很重要，穿過線粒體內(nèi)膜的鈣內(nèi)流調(diào)節(jié)著細(xì)胞的能量生產(chǎn)，還能夠激活細(xì)胞死亡通路。研究人員發(fā)現(xiàn)，如果沒有MICU1線粒體中的鈣離子就會過量，生成過量的活性氧并zui終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
賓州大學(xué)研究線粒體中的鈣離子已有近五十年歷史，始于已故的美國*院士Britton Chance和七十年代早期生理學(xué)家Tony Scarpa。
線粒體內(nèi)膜兩端的電壓驅(qū)動了鈣離子攝入，而選擇性鈣離子通道uniporter（單向轉(zhuǎn)運(yùn)體）負(fù)責(zé)介導(dǎo)。線粒體需要適當(dāng)?shù)拟}內(nèi)流水平來生產(chǎn)足夠的ATP，而鈣內(nèi)流過量是有毒的。由于ATP合成會形成大量負(fù)電，吸引著正電荷的鈣離子，線粒體持續(xù)面臨著鈣超載的風(fēng)險。不過線粒體還是成功將基質(zhì)中的鈣離子濃度控制在適當(dāng)水平，這其中的分子機(jī)制至今還鮮為人知。
現(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)MICU1與單向轉(zhuǎn)運(yùn)體的通道蛋白MCU相互作用，給線粒體的鈣攝入裝上了剎車。而這一調(diào)控是細(xì)胞防止線粒體鈣超載及相關(guān)壓力所必須的。
直到zui近，人們還并不很了解單向轉(zhuǎn)運(yùn)體。MICU1被發(fā)現(xiàn)是一種位于線粒體內(nèi)膜的蛋白，并且是單向轉(zhuǎn)運(yùn)體攝入鈣所必須的。隨后，人們又發(fā)現(xiàn)MCU可能是單向轉(zhuǎn)運(yùn)體的主要部件。MICU1和MCU可以進(jìn)行生化相互作用，并且在不同組織和物種之間MICU1和MCU的表達(dá)譜緊密關(guān)聯(lián)。但人們并不清楚它們之間的確切關(guān)系。
在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)喪失MICU1會導(dǎo)致線粒體中鈣離子累積，而這種累積就是來自于MCU介導(dǎo)的鈣攝入。研究人員本以為MICU1是MCU介導(dǎo)鈣攝入所必須的蛋白，但他們發(fā)現(xiàn)MICU1的作用其實(shí)相當(dāng)于看門人。研究顯示，MICU能夠感知線粒體基質(zhì)中的鈣濃度，建立一個檢驗(yàn)點(diǎn)以便在鈣濃度正常時阻止鈣攝入。
研究人員認(rèn)為MICU1與MCU的相互作用，很可能是調(diào)節(jié)細(xì)胞能量和信號傳導(dǎo)的重要過程。如果這兩個分子之間的平衡被破壞，將會導(dǎo)致神經(jīng)元、心臟細(xì)胞、肝臟和其他器官受損。

“線粒體中的鈣離子對于代謝、心血管功能和維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)很關(guān)鍵，”Madesh評論道，“缺乏這種檢驗(yàn)點(diǎn)的細(xì)胞會出現(xiàn)線粒體功能紊亂，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。”
“如果我們可以通過某種分子或機(jī)制來影響MICU1和MCU的相互作用，或調(diào)解它們的活性，就有望治療許多疾病中出現(xiàn)的代謝紊亂，”Foskett總結(jié)道。

來源：生物通