來自中科院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所和德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員11月1日在*期刊Science子刊Science Signaling上發(fā)表了題為“Persistent Stimulation with Interleukin-17 Desensitizes Cells Through SCFβ-TrCP-Mediated Degradation of Act1”研究論文，介紹了關(guān)于持續(xù)炎癥調(diào)控機(jī)制研究的成果。

文章的通訊作者是中科院上海生科院/上海交大醫(yī)學(xué)院健康所錢友存研究員，*作者是錢友存研究員的博士生施沛青。該課題獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家*、*和上海市科委的經(jīng)費(fèi)資助。
 炎癥性細(xì)胞因子白介素-17（IL-17）單獨(dú)誘導(dǎo)，或與其它炎癥因子如TNF聯(lián)手協(xié)調(diào)誘導(dǎo)，炎癥性細(xì)胞因子、趨化因子等基因表達(dá)來發(fā)揮炎癥效應(yīng)，在宿主防御系統(tǒng)以及炎癥性疾病如自身免疫病等的病理中都發(fā)揮重要作用?？焖俚难装Y對(duì)機(jī)體的正常生理功能如抗感染具有重要作用，而持續(xù)或慢性炎癥會(huì)引發(fā)機(jī)體病理反應(yīng)，需得到有效的控制。目前還不清楚機(jī)體是否存在對(duì)連續(xù)IL-17刺激的調(diào)控作用以避免持續(xù)炎癥以及慢性炎癥病理。
 

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新研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)白介素-17刺激引起細(xì)胞脫敏，避免了持續(xù)的炎癥效應(yīng)。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)白介素-17刺激導(dǎo)致其信號(hào)通路中關(guān)鍵分子Act1的磷酸化、泛素化及蛋白酶體介導(dǎo)的降解，從而引起了細(xì)胞脫敏。白介素-17刺激通過E3復(fù)合體（SCFb-TrCP）泛素化IkBa（inhibitor of NFkBa）及隨后蛋白酶體介導(dǎo)的IkBa降解而激活NFkB通路，在炎癥信號(hào)激活后又通過SCFb-TrCP泛素化Act1及隨后的蛋白酶體介導(dǎo)的Act1降解從而終止炎癥信號(hào)的進(jìn)一步激活，表明機(jī)體對(duì)信號(hào)激活與終止存在有效的耦聯(lián)機(jī)制。
這一研究揭示了一條在IL-17連續(xù)刺激下的脫敏新機(jī)制，新研究發(fā)現(xiàn)為與IL-17相關(guān)的炎癥性疾病和自身免疫性疾病的預(yù)防和治療提供了重要的理論基礎(chǔ)。
錢友存課題組長(zhǎng)期從事白介素-17信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與B細(xì)胞自身免疫疾病的研究。近期這一課題組捷報(bào)頻傳，在IL-17信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究中連續(xù)取得突破性成果。在近期的研究中，錢友存課題組研究人員讓IL-17C與自己的受體——白介素17受體E對(duì)上了號(hào)，并確認(rèn)了它們?cè)诳鼓c道病菌感染過程中的作用，為感染性疾病的預(yù)防與治療提供了重要的理論基礎(chǔ)。
研究人員證實(shí)在腸道病菌感染的情況下，腸道上皮細(xì)胞會(huì)特異性的分泌IL-17C，而IL-17C會(huì)以自分泌的方式作用于腸道上皮細(xì)胞上的IL-17RE/IL-17RA受體復(fù)合體，進(jìn)而向下游傳導(dǎo)信號(hào)，激活炎癥因子和抗菌肽，從而抵抗病菌的入侵。IL-17RE基因敲除小鼠在腸道病菌侵染的情況下喪失正常小鼠的抵抗能力進(jìn)而發(fā)生死亡。

更有趣的是，IL-17C還和IL-22（另一個(gè)重要的抗感染細(xì)胞因子）一起作用于腸道上皮細(xì)胞，協(xié)同誘導(dǎo)抗菌肽的產(chǎn)生，進(jìn)一步擴(kuò)大了抵抗病菌感染的效應(yīng)。這項(xiàng)研究闡明了IL-17C及其受體IL-17RE在宿主粘膜免疫過程中功能與作用機(jī)制，為感染性疾病的預(yù)防與治療提供了重要的理論基礎(chǔ)。相關(guān)研究論文發(fā)表在10月12日的《Nature Immunology》雜志上。
 

來源：生物通