近期來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在新研究中揭示了RNA結(jié)合蛋白Lin28對(duì)let-7 miRNA調(diào)控的結(jié)構(gòu)及分子機(jī)制，兩篇研究論文發(fā)表在一期（11月23日）的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

Let-7 miRNAzui初發(fā)現(xiàn)于秀麗隱桿線蟲，調(diào)節(jié)增殖和分化，序列和功能高度保守。近年來(lái)Let-7 miRNA成為了研究的miRNA家族之一。通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制，let-7可特異性結(jié)合到信使RNA（mRNA）上，從而降解靶基因mRNA或抑制其翻譯。Lin28zui先發(fā)現(xiàn)與秀麗隱桿線蟲中，是一種高度保守的RNA結(jié)合蛋白，參與秀麗隱桿線蟲發(fā)育時(shí)序的調(diào)控。Lin28基因突變可以打亂秀麗隱桿線蟲發(fā)育進(jìn)程的順序。近年大量的研究間接表明Lin28可通過(guò)與let-7家族的前體RNA的終末環(huán)相結(jié)合，并阻斷l(xiāng)et-7的成熟過(guò)程。Lin28/let-7通路參與了包括干細(xì)胞功能及腫瘤發(fā)生等多種生物功能。然而目前，科學(xué)家們對(duì)于兩者之間相互作用的分子機(jī)制仍然知之甚少。
Molecular Basis for Interaction of let-7 MicroRNAs with Lin28. Cell, Volume 147, Issue 5, 1080-1091, 10 November 2011

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在*篇文章中，研究人員解析了Lin28與多個(gè)let-7家族前體let-7d, let-7-f1和 let-7g結(jié)合形成復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，研究數(shù)據(jù)表明Lin28是借助于兩個(gè)折疊區(qū)域（two folded domains）分別識(shí)別let-7前體RNA的兩個(gè)不同區(qū)域的。核磁共振譜（NMR spectroscopy）結(jié)果顯示Lin28蛋白中連接兩個(gè)折疊區(qū)域的linker具有可變性，這確保了Lin28能夠靈活地與各種let-7家族成員結(jié)合。蛋白-RNA復(fù)合物的形成增強(qiáng)了上述兩種元件的特異性構(gòu)象，還影響了下游其他加工因子的識(shí)別。新研究提供了Lin28與let-7復(fù)合物模型，由此揭示了Lin28特異性識(shí)別調(diào)控Let-7 miRNA的分子結(jié)構(gòu)機(jī)制。
Lin28A and Lin28B Inhibit let-7 MicroRNA Biogenesis by Distinct Mechanisms. Cell, Volume 147, Issue 5, 1066-1079, 23 November 2011

過(guò)去的研究證實(shí)RNA聯(lián)結(jié)蛋白Lin28A 和 Lin28B是let-7 miRNA生物合成中的重要轉(zhuǎn)錄后抑制子。在這篇文章中，研究人員證實(shí)Lin28A主要是通過(guò)招募TUTase （Zcchc11/TUT4）至Let-7前體介導(dǎo)末端尿苷化，從而阻斷了細(xì)胞之中Dicer的處理過(guò)程及l(fā)et-7的成熟。而Lin28B則是在細(xì)胞核中以Zcchc11非依賴性機(jī)制阻斷l(xiāng)et-7加工的。研究數(shù)據(jù)表明在Lin28A表達(dá)腫瘤缺失Zcchc11才能顯著抑制人類癌細(xì)胞的致瘤性和轉(zhuǎn)移潛能。此外，對(duì)人類結(jié)腸癌和乳腺癌腫瘤樣品分析結(jié)果表明大多數(shù)腫瘤均*地僅表達(dá)Lin28A或Lin28B。Lin28A主要表達(dá)在HER2過(guò)表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞中，Lin28B特征性地表達(dá)于三陰乳腺癌中。這些研究結(jié)果表明Lin28A 和 Lin28B是以不同的機(jī)制阻斷Let-7生物合成的。
這兩項(xiàng)研究深入闡明了Lin28對(duì)let-7 miRNA調(diào)節(jié)的分子及結(jié)構(gòu)機(jī)制，這些研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于干細(xì)胞應(yīng)用和*均具有重要的意義，也為進(jìn)一步闡明針對(duì)miRNAde 調(diào)控機(jī)制提供了方向。

來(lái)源：生物通