今年9月北京生命科學(xué)研究所的邵峰研究組在Nature上發(fā)文，介紹了研究組在新型NOD樣受體分子方面的研究成果，近期這一研究組又再次在Nature雜志上，發(fā)表了題為“Cysteinemethylationdisruptsubiquitin-chainsensinginNF-κBactivation”的文章，報(bào)道了病原細(xì)菌效應(yīng)蛋白通過半*甲基化修飾宿主NF-κB通路中的TAB2/3分子從而使其失去感受上游泛素鏈信號的活性，進(jìn)而有效抑制細(xì)菌感染過程中NF-κB炎癥反應(yīng)信號通路的激活。
　　
　　文章的通訊作者是邵峰博士，*作者為博士研究生張麗，其他研究人員包括研究生徐浩和博士后崔霽欣，技術(shù)員陳靜，胡麗燕和柳麗萍、研究生鞏一南和周艷以及博士后陸秋鶴和葛建寧；蛋白質(zhì)組中心的丁小軍和陳涉也參與了部分研究工作。此項(xiàng)研究得到*973和北京市科委資助課題的資助，*在北京生命科學(xué)研究所完成。
　　
　　通過三型分泌系統(tǒng)分泌效應(yīng)分子進(jìn)入真核細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而阻斷或調(diào)節(jié)宿主關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是許多病原菌普遍采用的致病機(jī)制。尋找效應(yīng)分子在宿主細(xì)胞中的靶蛋白并闡明其作用于靶蛋白及相關(guān)信號通路的生物化學(xué)機(jī)理對了解病原菌致病機(jī)理和建立有效防治手段有著重要的意義。同時(shí)，這也可能促進(jìn)我們對真核細(xì)胞本身信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的進(jìn)一步理解。
　　
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　　許多病原細(xì)菌在感染過程中都能有效地抑制宿主細(xì)胞中起抗感染作用的NF-kB炎癥反應(yīng)信號通路的激活。邵峰實(shí)驗(yàn)室一直對病原菌如何拮抗宿主炎癥信號通路的分子機(jī)制感興趣。腸致病性大腸桿菌（EnteropathogenicE.coli）對NF-kB信號通路的抑制作用依賴于其三型分泌系統(tǒng)分泌的NleE效應(yīng)蛋白。
　　
　　在這項(xiàng)研究中，邵峰研究組首先通過一系列的細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NleE能直接作用于宿主細(xì)胞中NF-kB信號通路中的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子TAB2/3。在正常的由細(xì)菌感染所誘導(dǎo)激活的NF-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，TAB2/3的功能是通過感受來自上游Toll樣受體復(fù)合物產(chǎn)生的泛素鏈信號，從而激活TAK1-TAB1-TAB2/3復(fù)合物中TAK1分子的激酶活性并實(shí)現(xiàn)對下游信號通路的激活。TAB2/3感受泛素鏈信號的功能是通過其C端保守的鋅指結(jié)構(gòu)域（NZFdomain）直接結(jié)合泛素鏈而實(shí)現(xiàn)的。
　　
　　在進(jìn)一步的生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)分析中，邵峰研究組發(fā)現(xiàn)NleE效應(yīng)蛋白具有一種全新的甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，這種甲基轉(zhuǎn)移酶能特異性地修飾TAB2/3鋅指結(jié)構(gòu)域中一個(gè)螯合鋅離子的半*。這種新穎的修飾作用導(dǎo)致NZF結(jié)構(gòu)域中鋅離子的離去和該結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化。無論是在體外的重組實(shí)驗(yàn)還是腸致病性大腸桿菌感染的細(xì)胞中，被NleE效應(yīng)蛋白甲基化修飾的TAB2/3都*喪失了結(jié)合泛素鏈的功能。NZF結(jié)構(gòu)域是一類廣泛存在的鋅指結(jié)構(gòu)域，存在于其它許多蛋白中。
　　
　　在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中，邵峰實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)現(xiàn)，如將TAB3的NZF結(jié)構(gòu)域替換為能夠被NLeE甲基化的、來自酵母Vps36蛋白的NZF結(jié)構(gòu)域，由這種嵌合蛋白介導(dǎo)的NF-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)仍然能夠被NleE所抑制。相反，當(dāng)用其它不能被NleE甲基化修飾的NZF結(jié)構(gòu)域替換TAB3的NZF結(jié)構(gòu)域時(shí)，這樣的嵌合蛋白介導(dǎo)的NF-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)就不再受NleE所抑制。這些實(shí)驗(yàn)有力地說明了NleE確實(shí)是通過甲基化修飾TBA2/3鋅指結(jié)構(gòu)域中的半*而實(shí)現(xiàn)對宿主NF-kB信號通路的抑制作用的。
　　
　　這項(xiàng)研究不僅揭示了一種新的病原菌效應(yīng)蛋白阻斷宿主炎癥信號通路的機(jī)制，更為重要的是，這篇文章也報(bào)導(dǎo)了半*甲基化作為一種新的翻譯后修飾在調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。鑒于鋅指結(jié)構(gòu)域是一種存在的結(jié)構(gòu)域，同時(shí)正是由于鋅離子的螯合作用才使得TAB2/3中的半*能夠被NleE所甲基化，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)也暗示真核細(xì)胞本身的蛋白也很有可能存在半*甲基化這種翻譯后修飾和調(diào)控機(jī)制。
　　
　　另外，zui近在NF-kB信號通路的研究中存在一個(gè)到底是線性泛素鏈還是Lys63連接的泛素鏈哪個(gè)更為重要的爭論，鑒于TAB2/3只感受Lys63連接的泛素鏈并且NleE對NF-kB通路中的其它泛素鏈結(jié)合蛋白沒有修飾作用，這項(xiàng)工作從一個(gè)*的角度說明了Lys63連接的的泛素鏈確實(shí)對NF-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要。