北京生命科學(xué)研究所是國(guó)內(nèi)生命科學(xué)領(lǐng)域的研究機(jī)構(gòu)，執(zhí)掌其帥印的是享有聲譽(yù)的王曉東教授，這位美國(guó)*zui年輕的院士之一的科學(xué)家在細(xì)胞凋亡，特別是引導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡治療癌癥等方面的研究走在zui前沿，是該領(lǐng)域的科學(xué)家。在一期(1月20日)的Cell雜志上，王曉東研究組同期發(fā)表了兩篇文章闡述有關(guān)TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死信號(hào)傳導(dǎo)通路中新的發(fā)現(xiàn)。

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與人們?cè)缙诘恼J(rèn)識(shí)不同，現(xiàn)在細(xì)胞壞死被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物的發(fā)育和生理過(guò)程的重要組成部分。此外，細(xì)胞壞死還參與了人類(lèi)的多種病理過(guò)程，如急性組織損傷以及許多免疫性疾病。許多研究結(jié)果顯示細(xì)胞壞死是由復(fù)雜的分子信號(hào)通路所執(zhí)行的。
在之前的研究中王曉東實(shí)驗(yàn)室曾證實(shí)除RIP1以外，RIP3的激酶活性是腫瘤壞死因子TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死過(guò)程中*的。當(dāng)細(xì)胞壞死被誘導(dǎo)之后，RIP1、RIP3相互結(jié)合形成一個(gè)信號(hào)復(fù)合體，被稱(chēng)作“necrosome”。這一特殊的信號(hào)復(fù)合體怎樣把壞死的信號(hào)傳遞下去并不清楚。

在新文章中，研究人員揭示了一個(gè)名叫MLKL的蛋白在細(xì)胞壞死中起著關(guān)鍵性作用。這是有關(guān)這一蛋白研究的*篇文章。他們證實(shí)在RIP3介導(dǎo)的細(xì)胞壞死信號(hào)通路中，MLKL扮演著RIP3激酶其中一個(gè)底物的角色。與此同時(shí)，他們還篩選得到一個(gè)抑制細(xì)胞壞死的小分子化合物，通過(guò)特異識(shí)別MLKL阻止壞死信號(hào)的傳導(dǎo)。另外，MLKL將“necrosome”與線粒體磷酸酶PGAM5相起來(lái)。PGAM5的激活可以導(dǎo)致成串排列的線粒體發(fā)生線性斷裂，這一現(xiàn)象在細(xì)胞壞死發(fā)生的早期起到了非常重要的作用。更有趣的是，PGAM5在多種原因造成的細(xì)胞壞死通路中占據(jù)樞紐的作用，參與例如氧自由基的過(guò)量增長(zhǎng)和鈣離子的過(guò)度滲漏等引起的細(xì)胞壞死。他們的工作呈現(xiàn)給我們有關(guān)細(xì)胞壞死更加詳細(xì)的分子機(jī)制，并將細(xì)胞壞死與線粒體的故障了起來(lái)。這對(duì)于我們?cè)O(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)針對(duì)細(xì)胞壞死相關(guān)疾病的藥物起到了極大的提示和推動(dòng)作用。
這項(xiàng)研究獲得了*863(2008AA022318)和973(2010CB835400)項(xiàng)目和北京市科委，以及霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所和美國(guó)國(guó)家腫瘤研究所(NCI)(PO1 CA95471)的資助。