1883年，瑞典化學(xué)家Olof Hammarsten發(fā)現(xiàn)稱為酪蛋白（casein）的牛奶蛋白不僅包含已知的蛋白質(zhì)構(gòu)件，還包含化學(xué)磷酸鹽（phosphate）。這是*次知道蛋白質(zhì)上有磷酸鹽——現(xiàn)在被認(rèn)為是蛋白質(zhì)功能的關(guān)鍵調(diào)控子。今天，科學(xué)家們知道激酶可以通過將磷酸基團(tuán)添加到細(xì)胞內(nèi)生成的蛋白質(zhì)上而調(diào)控蛋白質(zhì)功能。盡管數(shù)以百計(jì)的激酶被發(fā)現(xiàn)并確定特征，然而直到現(xiàn)在還無法確定磷酸化酪蛋白的激酶。

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來自霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）的科學(xué)家近日鑒別并分離出了這一難于得到的酶。在發(fā)表于5月10日《科學(xué)快訊》（Science Express）上的一篇論文中，研究人員報(bào)道他們發(fā)現(xiàn)該酶不僅可以將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至諸如酪蛋白的牛奶蛋白上，還有骨骼和牙釉質(zhì)中的蛋白。
該研究的領(lǐng)導(dǎo)人、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所副所長、科學(xué)官Jack E. Dixon說：“我們解決了這一可以追溯至19世紀(jì)的科學(xué)難題。我們也搬開了這一激酶與生物礦化之間的絆腳石。”

Dixon實(shí)驗(yàn)室主要從事磷酸化酶（將磷酸基團(tuán)添加到蛋白質(zhì)上）和磷酸酶（除去磷酸化基團(tuán)）研究。由于大部分激酶均定位于細(xì)胞內(nèi)，直至上世紀(jì)80年代研究人員才開始在細(xì)胞外檢測(cè)到激酶活性（例如，磷酸化蛋白質(zhì)）。2008年，霍華德休斯研究員Kenneth Irvine研究了一種稱為four-jointed的蛋白質(zhì)，其在果蠅發(fā)育中起重要作用。Irvine證實(shí)four-jointed具有激酶活性，盡管這一蛋白與其他所有的常規(guī)激酶并不相似。此外，這一蛋白還被確定定位于細(xì)胞內(nèi)的高爾基體。
Dixon 說：“我們并不是很清楚約580種常規(guī)激酶是否都具有信號(hào)序列使它們zui終位于相同的細(xì)胞區(qū)室中，能如酪蛋白一樣被分泌出去。”因此Dixon與德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的HHMI研究員Nick Grishin一起合作搜查了蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫找到了與four-jointed相似的人類蛋白質(zhì)。他們鑒別出了一個(gè)蛋白質(zhì)家族Fam20，其具有與four-jointed相似的序列，F(xiàn)am20 A、 B和 C蛋白均具有能夠引導(dǎo)它們到達(dá)高爾基體相同位置的氨基酸序列。Fam20C可使具有一段特異的氨基酸序列模體的酪蛋白和大量的肽發(fā)生磷酸化。

然而發(fā)現(xiàn)能夠?qū)业鞍灼鹱饔玫募っ窮am20C并不是故事的結(jié)尾。當(dāng)Dixon查閱科學(xué)文獻(xiàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)Fam20C突變過去被發(fā)現(xiàn)存在于Raine綜合征的患者體內(nèi)。Raine綜合征是一種非常罕見的綜合征，主要特征為骨密度增加，zui終導(dǎo)致死亡。為了了解Fam20C和Raine綜合征之間的，Dixon構(gòu)建出了能夠生成突變Fam20C的細(xì)胞系。
“結(jié)果表明這些突變每個(gè)都可使激酶失活，阻止其分泌，”Dixon說。研究人員早先明確的靶向氨基酸序列并不僅存在于酪蛋白中，還有牙基質(zhì)蛋白、骨橋蛋白和骨涎磷蛋白（sialophosphoprotein）。所有這些蛋白質(zhì)都參與了牙釉質(zhì)和骨形成。

Dixon說：“zui終，我們發(fā)現(xiàn)的不僅是酪蛋白激酶。這是激酶樹上一個(gè)全新的分支，其似乎在骨骼和牙齒的形成中發(fā)揮了極其重要的作用。”
蛋白質(zhì)常常利用磷酸鹽來結(jié)合鈣這一骨骼、牙齒和牛奶的關(guān)鍵成分。因此Dixon認(rèn)為Fam20C的磷酸化作用生成了一個(gè)在骨和牙齒形成中至關(guān)重要的鈣結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)激酶突變時(shí)，骨骼或牙齒則不能正常形成。

接下來科學(xué)家們的待解析名單就是揭示其他Fam20蛋白——Fam20A和 Fam20B的功能，以及解答Fam20C的確切作用機(jī)制。
Dixon說：“這是一個(gè)科學(xué)之謎的結(jié)局。但同時(shí)它也打開了一個(gè)供我們探索的激酶生物學(xué)的全新領(lǐng)域。”

來源：生物通