腫瘤缺氧途徑研究新模型

6月4日Cancer Research雜志在線報道了一種新開發(fā)的缺氧感受信號通路斑馬魚體內(nèi)研究系統(tǒng)，為深入研究缺氧在腫瘤中作用提供了有力的新手段。

缺氧信號通路是腫瘤細(xì)胞病理過程的核心調(diào)控者。過去對氧濃度感受途徑的關(guān)鍵因子von Hippel-Lindau腫瘤抑制蛋白（pVHL）以及HIF轉(zhuǎn)錄因子雖然研究得很多，但是還需要加強(qiáng)在生物模型中對缺氧途徑的研究，以加深人類對腫瘤病理的理解，促進(jìn)新治療手段的研發(fā)。

為此，研究者試圖用斑馬魚模式生物研究HIF信號通路在腫瘤起源和發(fā)展中的作用。他們開發(fā)出一種*的體內(nèi)缺氧報告系統(tǒng)，可在缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶3（phd3）啟動/調(diào)節(jié)元件的驅(qū)動下表達(dá)EGFP。在Tg（phd3::EGFP）斑馬魚胚胎中的研究顯示，斑馬魚vhl突變體表現(xiàn)出系統(tǒng)性的缺氧反應(yīng)。在缺氧反應(yīng)途徑成員脯氨酰羥化酶3（phd3）啟動/調(diào)節(jié)元件驅(qū)動下，轉(zhuǎn)基因EGFP呈現(xiàn)強(qiáng)烈而廣泛的表達(dá)。

與人類VHL患者不同的是，雜合子Vhl小鼠和vhl斑馬魚均未表現(xiàn)對腫瘤的特殊易感性。然而，在暴露于化學(xué)致癌劑二甲基苯并蒽（DMBA）情況下，vhl雜合子斑馬魚的肝及腸道腫瘤的發(fā)生率上升了。而且，其中部分腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)較強(qiáng)的EGFP表達(dá)，提示Vhl在其中的功能丟失。與對照組相比，DMBA處理的vhl雜合子斑馬魚在腎小管中增殖細(xì)胞核抗原陽性率也增加了。

總之，該研究證實了Vhl在斑馬魚模型中確為腫瘤抑制因子，并為非損傷性研究VHL和HIF信號通路在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用通過了可靠的模型。