早年畢業(yè)于清華大學(xué)的徐華強(qiáng)（H. Eric Xu）教授現(xiàn)任美國(guó)Van Andel研究所結(jié)構(gòu)科學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)中心主任，兼任*上海藥物研究所研究員。其研究組主要從事膜受體和核受體轉(zhuǎn)換的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與功能關(guān)系研究，獲得多項(xiàng)原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，近期徐華強(qiáng)教授在Cell出版社旗下的Structure雜志上發(fā)表題為“Couple Dynamics: PPARγ and Its Ligand Partners”的點(diǎn)評(píng)文章，介紹了PPARγ 及其配體研究的成果，指出這些成果將有利于基于PPARγ的治療糖尿病的藥物的開發(fā)。 過(guò)氧化物酶體增殖劑活化受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ）是一個(gè)由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體（nuclear hormone receptor）超家族，與脂肪形成、免疫應(yīng)答以及脂質(zhì)和糖類代謝等生理過(guò)程密切相關(guān)，是胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物（TZDs）作用的靶分子，是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。 近期來(lái)自Scripps研究院等處的研究人員解析了PPARγ的配體動(dòng)力學(xué)機(jī)制，他們指出配體結(jié)合過(guò)程并不是一個(gè)靜態(tài)的過(guò)程，其中涉及了多種復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)機(jī)制。一個(gè)靈活的配體在結(jié)合靶標(biāo)后，能變換其構(gòu)象，而蛋白也可以變換構(gòu)象和動(dòng)力學(xué)來(lái)配合配體的結(jié)合。研究人員利用核磁共振NMR技術(shù)，發(fā)現(xiàn)PPAR能通過(guò)緩慢的構(gòu)想轉(zhuǎn)換，變換多個(gè)結(jié)合模式，以便配體結(jié)合。通過(guò)氫/氘交換NMR技術(shù)，以及定位研究，他們發(fā)現(xiàn)配體誘導(dǎo)受體的穩(wěn)定性和結(jié)合模式與配體應(yīng)答分級(jí)有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)說(shuō)明配體和受體動(dòng)力學(xué)能影響PPAR的分級(jí)轉(zhuǎn)錄調(diào)控。 徐教授認(rèn)為這項(xiàng)成果指出了配體和受體的動(dòng)力學(xué)構(gòu)型能影響配體依賴性PPARγ活性的分級(jí)，這將為設(shè)計(jì)基于PPARγ的抗糖尿病藥物設(shè)計(jì)提出新的思路。徐教授研究組近年來(lái)在脫落酸信號(hào)通路研究方面獲得了許多重要的成果，在2009年，徐教授就與朱健康教授在Nature雜志上發(fā)表了ABA受體研究成果，他們通過(guò)結(jié)構(gòu)比較和生化分析，確認(rèn)了PYL2–ABA–PP2C復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，以及分析了該復(fù)合物對(duì)ABA信號(hào)通路的啟動(dòng)和關(guān)閉的分子結(jié)構(gòu)機(jī)制。 之后成果不斷，去年徐教授研究組又接連報(bào)道了ABA信號(hào)通路中激酶和磷酸酶的復(fù)合體結(jié)構(gòu)，從中發(fā)現(xiàn)激酶與ABA受體對(duì)磷酸化酶的識(shí)別有驚人的相似性；以及調(diào)控ABA信號(hào)通路激酶的自身激活機(jī)制。這些成果都將有助于推進(jìn)農(nóng)作物的基因工程及抗旱、抗鹽的藥物發(fā)現(xiàn)