幾千年來人類一直飼養(yǎng)奶牛以獲取牛肉、牛皮和牛奶?，F(xiàn)在看來奶牛的免疫系統(tǒng)似乎還能夠提供一些別的東西。由斯克里普斯研究所（TSRI）的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究，將焦點放到了一個不同尋常的奶牛抗體家族上，為人類制藥指出了新的途徑。這項研究工作被選作封面故事發(fā)表在6月6日的《細胞》（Cell）雜志上。
該研究的課題負責人、TSRI細胞與分子生物學(xué)助理教授Vaughn V. Smider說：“此前在其他動物的抗體中，未曾看到過與這些抗體相同的結(jié)構(gòu)和多樣性產(chǎn)生機制。”
對抗感染
抗體是我們免疫系統(tǒng)的一個組成部分，這些大的蛋白質(zhì)形狀與龍蝦相似——有一個尾部和兩個相同的抓取特異性靶標（稱作為“抗原”，通常是細菌或病毒的元件）的臂。存在于每個臂的端點上的一組互補決定區(qū)（CDRs）是實際負責抓取抗原的區(qū)域。通過重排和突變編碼CDRs的基因，動物免疫系統(tǒng)可以生成廣泛多樣的抗體群，它們可以共同結(jié)合身體內(nèi)所有的外源入侵物。
在人類和大多數(shù)其他哺乳動物中，zui大的CDR區(qū)域——CDR H3決定了大多數(shù)抗體的靶標特異性。研究人員一直在尋找線索，證實該區(qū)域一個不同尋常的長版本，有時可能是成功對抗危險性感染的關(guān)鍵。例如，在去年8月《自然》（Nature）雜志上報告的一項研究中，TSRI整合結(jié)構(gòu)與計算機生物學(xué)系主任、結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授Ian A. Wilson，和合作者們分離出了一種帶有長CDR H3區(qū)域的抗HIV抗體（是正常長度的2倍），這種抗體能夠抓住病毒的一個重要結(jié)構(gòu)，由此中和大多數(shù)HIV病毒株的感染力。
這篇Cell論文的作者、德克薩斯A&M獸醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)院（CVM）助理教授Waithaka Mwangi認為，考慮將這些長的CDRs作為探針，放在一個能夠納入狹窄縫隙的細長支架上，這樣就可以超越普通的抗體，接觸和結(jié)合到*的隱藏病原體決定簇。
向大自然學(xué)習
近來關(guān)于這些抗體的研究報告引起了Smider的興趣，Smider的研究領(lǐng)域之一就是尋找生成治療性抗體的新途徑。“我們開始思考，如何能夠生成這些在人體內(nèi)的長CDR3s，我們從文獻中得知，奶牛一直生成較長的CDR3s，”他說。
為了探討這一課題，TSRI和CVM的研究人員展開了合作。研究小組對這些不尋常的長CDR H3奶?？贵w進行了詳細的結(jié)構(gòu)和序列分析，深入了解了天然生成這些抗體的機制，以及在實驗室中有可能如何設(shè)計制造這樣的結(jié)構(gòu)。
*作者、TSRI的博士后王峰（Feng Wang，音譯）與Schultz、Smider領(lǐng)導(dǎo)研究，純化了長CDR H3奶?？贵w，并分析了它們的對應(yīng)基因序列。共同*作者、Wilson實驗室的研究生Damien C. Ekiert，將長CDR H3抗體樣本結(jié)晶，利用X射線晶體學(xué)確定了兩個代表性的抗體的3D原子結(jié)構(gòu)。
雖然Wilson人類抗HIV抗體中的長CDR H3蛋白結(jié)構(gòu)看起來不尋常，奶牛抗體中的對應(yīng)結(jié)構(gòu)在已知的動物抗體世界中卻是*的：一個長“莖”元件的頂部有一個抗原結(jié)合“圓球”。編碼這一圓球結(jié)構(gòu)的DNA序列顯示半*異常豐富。
有效的進化途徑
分析這些DNA序列表明，在生成這些抗體的奶牛B細胞中，編碼圓球的基因片段極有可能形成了點突變，導(dǎo)致半*增加或減少。這些微小的突變導(dǎo)致生成或是消除了該結(jié)構(gòu)上一些抓取抗原的環(huán)。“這是進化出新的蛋白質(zhì)折疊的一個非常有效的途徑，”王峰說。事實上，它似乎是奶牛免疫系統(tǒng)生成不同的長CDR H3抗體的主要途徑。
在奶牛中，這些抗體幾乎*是通過長CDR H3上的圓球來結(jié)合到病毒上，表明這些抗體在免疫系統(tǒng)中具有重要的功能。“*次，我們獲得一個超長的、結(jié)合到一個真實病原體上的CDR3抗體，”Mwangi說。
奶牛免疫系統(tǒng)為何要進化生成這樣的抗體仍是一個有待解答的問題，Smider懷疑這與奶牛不同尋常的、包含4個胃室的胃有關(guān)，它的胃中具有大量的細菌和其他微生物。“如果其中的一些微生物從胃進入到血液或其他組織中，有可能會引起一些非常嚴重的感染；因此我們提出了一個假說來解釋奶牛具有這樣一種不同尋常免疫防御的原因。”
在這些抗體上的CDR H3所具有這種莖-圓球結(jié)構(gòu)也顯示出，它們進化到可抓取一種特殊的抗原類型。Smider說：“我們首先想到的是細胞壁中的離子通道或孔結(jié)構(gòu)。在任何情況下，我們都希望弄清楚這些圓球靶向的結(jié)構(gòu)是否存在于致病微生物上。”
應(yīng)用于現(xiàn)實世界
Smider、Schultz和王峰希望能夠利用長CDR H3抗體的潛在能力，實現(xiàn)各種各樣的人類醫(yī)學(xué)（或許還有獸醫(yī)）應(yīng)用。“我們正采用一種方法，用目的抗原免疫奶牛，看看我們是否能夠找到利用這些細長的CDR H3 蛋白中和抗原的抗體，”王峰說。
Smider說，另一種方法就是在實驗室中生成廣泛的長CDR H3庫，選擇具有理想效應(yīng)的這些抗體。“你發(fā)現(xiàn)一些意想不到的事物，并有機會深入地研究它，然后將之開發(fā)為真正的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，這在科學(xué)界有些罕見。”
