深圳子科生物報(bào)道：髓母細(xì)胞瘤（medulloblastoma）是兒童中常見(jiàn)的惡性腦組織腫瘤，大約占兒童原發(fā)性腦腫瘤的20%。不過(guò)，腫瘤起始和復(fù)發(fā)的祖細(xì)胞身份仍然是難以捉摸的。

近日，辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心等機(jī)構(gòu)的研究人員對(duì)髓母細(xì)胞瘤的小鼠模型進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，發(fā)現(xiàn)部分膠質(zhì)祖細(xì)胞在腫瘤發(fā)展和復(fù)發(fā)期間增殖，這些細(xì)胞表達(dá)了OLIG2基因，似乎與腦瘤的不良結(jié)果相吻合。這項(xiàng)成果發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上。

（圖片來(lái)自原文）

研究人員利用10x Genomics的液滴法單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，對(duì)SHH（Sonic Hedgehog）髓母細(xì)胞瘤小鼠模型中的細(xì)胞開(kāi)展轉(zhuǎn)錄組分析。通過(guò)分析各個(gè)髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組，他們發(fā)現(xiàn)表達(dá)OLIG2基因的膠質(zhì)祖細(xì)胞發(fā)揮著腫瘤起始作用。

之后他們深入挖掘了腫瘤的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)表達(dá)OLIG2（OLIG2+）的祖細(xì)胞有助于腫瘤發(fā)生，不過(guò)在成熟的髓母細(xì)胞瘤中基本保持休眠狀態(tài)。另一方面，對(duì)于復(fù)發(fā)性或耐藥性腫瘤，他們發(fā)現(xiàn)OLIG2+祖細(xì)胞再次富集。

“OLIG2+膠質(zhì)祖細(xì)胞是關(guān)鍵的腫瘤起始細(xì)胞，可能對(duì)癌癥療法的設(shè)計(jì)具有重要意義，”作者在文中寫道。這篇論文的資深作者是辛辛那提兒童醫(yī)院的魯青（Richard Lu）教授。

研究人員通過(guò)對(duì)SHH-MB亞型的分析發(fā)現(xiàn)，OLIG2表達(dá)的增強(qiáng)與患者存活率較差存在明顯的關(guān)聯(lián)。不過(guò)，他們并未在髓母細(xì)胞瘤的其他三個(gè)亞型中發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)。

他們通過(guò)操控小鼠的神經(jīng)祖細(xì)胞和敲除Ptch基因，構(gòu)建了SHH-MB的小鼠模型。之后，他們?cè)诓煌瑫r(shí)間點(diǎn)收集了小鼠小腦細(xì)胞，并利用10x Genomics單細(xì)胞RNA-Seq技術(shù)開(kāi)展分析。這些細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組聚類成九組，與免疫細(xì)胞和腦細(xì)胞類型相吻合。

通過(guò)追蹤不同類型細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程，研究人員觀察到干性相關(guān)基因的表達(dá)隨著時(shí)間的變化而不斷上升和下降。“對(duì)于SHH髓母細(xì)胞瘤，我們證實(shí)了祖細(xì)胞的發(fā)育層次，并發(fā)現(xiàn)表達(dá)OLIG2的膠質(zhì)祖細(xì)胞可作為腫瘤發(fā)作時(shí)的過(guò)渡擴(kuò)增細(xì)胞（transit-amplifying cells），”作者寫道。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)敲除基因或降低其表達(dá)量來(lái)阻止或延遲小鼠的腫瘤進(jìn)展。后續(xù)實(shí)驗(yàn)表明，OLIG2調(diào)控了染色質(zhì)圖譜，并激活了HIPPO-YAP和AURORA-A/MYCN等癌癥促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)，從而促進(jìn)髓母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)。

“OLIG2作為致癌信號(hào)激活因子以及腫瘤復(fù)發(fā)載體的功能作用表明，靶向OLIG2及其下游通路可以大限度地減少治療耐藥性的發(fā)生并改善SHH-MB患者的預(yù)后，”作者總結(jié)道。

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Single-Cell Transcriptomics in Medulloblastoma Reveals Tumor-Initiating Progenitors and Oncogenic Cascades during Tumorigenesis and Relapse