子科生物報(bào)道：通過一個復(fù)雜的、自我強(qiáng)化的反饋機(jī)制，結(jié)直腸癌細(xì)胞通過驅(qū)動周圍的健康腸道細(xì)胞死亡，為自己的擴(kuò)張創(chuàng)造了空間——同時(shí)也促進(jìn)了自身的生長。這個反饋回路是由先天免疫系統(tǒng)的一個激活物驅(qū)動的。德國癌癥研究中心(DKFZ)和海德堡大學(xué)的研究人員在果蠅的腸道組織中發(fā)現(xiàn)了這種機(jī)制。

一個器官或組織要維持良好的功能狀態(tài)，一方面需要細(xì)胞生長和分化的平衡，另一方面需要有缺陷的細(xì)胞的消除。腸上皮是這種平衡的一個很好的例子，被稱為“組織穩(wěn)態(tài)”:腸隱窩中的干細(xì)胞不斷產(chǎn)生祖細(xì)胞，這些祖細(xì)胞進(jìn)一步分化，取代迅速惡化的腸黏膜成熟細(xì)胞。

生長需要組織結(jié)構(gòu)的不斷動態(tài)重組:有缺陷的細(xì)胞必須在機(jī)械力的作用下離開組織。腫瘤細(xì)胞破壞了這種微妙的平衡結(jié)構(gòu):它們積極地為自己的擴(kuò)張騰出空間。直到現(xiàn)在，人們還不知道它們是如何做到這一點(diǎn)的。

來自德國癌癥研究中心和海德堡大學(xué)的周軍、埃里卡·瓦倫蒂尼和邁克爾·布特羅斯現(xiàn)在已經(jīng)研究了果蠅腸道上皮的這些過程，果蠅的腸道上皮結(jié)構(gòu)與哺乳動物的腸道相似。通過阻斷重要的BMP信號通路，研究人員在果蠅腸道中觸發(fā)了大量腫瘤。利用這個模型，他們揭示了癌細(xì)胞是如何通過一種復(fù)雜的、自我強(qiáng)化的反饋效應(yīng)來加速自身生長的。

首先，腫瘤細(xì)胞通過作用于細(xì)胞粘附而撕裂組織結(jié)構(gòu)。由此引起的腸細(xì)胞機(jī)械粘附的改變激活了鄰近腸細(xì)胞的應(yīng)激敏感信號通路，進(jìn)而導(dǎo)致激活og基因，促進(jìn)程序性細(xì)胞死亡(凋亡):該團(tuán)隊(duì)能夠在單個腫瘤細(xì)胞周圍的腸道細(xì)胞中檢測到大量啟動凋亡的蛋白質(zhì)。

推測可能是由于死亡的腸細(xì)胞釋放了細(xì)胞因子，腫瘤細(xì)胞中促進(jìn)生長的JAK/Stat信號通路被激活，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)一步擴(kuò)散。

研究小組還發(fā)現(xiàn)，免疫激活劑PGRP-LA在這一過程中是必需的。當(dāng)PGRP-LA被關(guān)閉時(shí)，更少的結(jié)腸細(xì)胞通過凋亡死亡，腫瘤生長也會減慢。“結(jié)腸癌細(xì)胞顯然劫持了先天免疫系統(tǒng)的信號分子，并為自己的目的濫用它。這樣一來，它們就一舉兩得了:它們通過清除自身環(huán)境中的腸道細(xì)胞為自身的擴(kuò)張騰出空間，同時(shí)還為自身的生長提供了動力。”未來的研究將確定同樣的機(jī)制是否也在人類腸道腫瘤的擴(kuò)散中發(fā)揮作用。

Jun Zhou, Erica Valentini und Michael Boutros: Microenvironmental innate immune signalling and cell mechanical responses promote tumor growth. Developmental Cell 2021, DOI: 10.1016/jdevcell.2021.06.007