*次結(jié)合兩種新興的大規(guī)模實(shí)驗(yàn)技術(shù)：多通道質(zhì)譜分析法和具有高水平自然遺傳多樣性的小鼠種群，哈佛醫(yī)學(xué)院(HMS)和Jackson實(shí)驗(yàn)室(JAX)的研究人員解決了生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中一個(gè)懸而未決的問題：遺傳變異是如何影響蛋白質(zhì)水平的？

蛋白質(zhì)是構(gòu)成所有細(xì)胞和生物結(jié)構(gòu)與功能“零件表”的氨基酸鏈。因此，了解蛋白質(zhì)表達(dá)的調(diào)控對(duì)于認(rèn)識(shí)正常發(fā)育和疾病至關(guān)重要。分子生物學(xué)的中心法則描述了遺傳信息從DNA向RNA和蛋白質(zhì)傳遞的過程——DNA序列首先被轉(zhuǎn)錄為信使RNA（mRNA），隨后細(xì)胞的蛋白質(zhì)構(gòu)建機(jī)器將mRNA序列翻譯為蛋白質(zhì)的氨基酸序列。

鑒于RNA與蛋白質(zhì)之間這種直接的關(guān)系，人們普遍認(rèn)為蛋白質(zhì)表達(dá)密切追隨mRNA表達(dá)。然而，一些研究比較細(xì)胞mRNA水平和蛋白質(zhì)水平后，揭示出了兩者之間驚人高水平的不一致，表明有1個(gè)或以上的機(jī)制發(fā)揮作用根據(jù)影響mRNA水平的遺傳變異緩沖了蛋白質(zhì)水平。以往旨在鑒別出這些機(jī)制的小鼠和人類細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)一直未取得確定的結(jié)果。

Jackson實(shí)驗(yàn)室教授Gary Churchill博士聯(lián)合哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)教授Steven Gygi博士解決了這一謎題，研究結(jié)果發(fā)布在《自然》（Nature）雜志上。Churchill博士是開發(fā)合作雜交和多樣性遠(yuǎn)交系小鼠種群的。

Gygi教授則是質(zhì)譜和蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者，他在過去十多年中一直致力于質(zhì)譜分析的生物學(xué)應(yīng)用。2014年，Gygi教授領(lǐng)導(dǎo)科學(xué)家們?cè)谫|(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，開發(fā)了一種全新的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)——QTV。這一技術(shù)能夠在病毒感染的過程中，對(duì)宿主和病毒蛋白的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)進(jìn)行系統(tǒng)性定量分析，展現(xiàn)病毒與宿主的具體互作過程。這一技術(shù)發(fā)表在Cell雜志上（蛋白質(zhì)組學(xué)牛人Cell發(fā)表病毒研究新工具 ）。

2015年，在發(fā)表于Cell雜志上的一篇論文中，Gygi和Wade Harper領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組著手捕獲及編寫人類蛋白質(zhì)組中所有蛋白質(zhì)復(fù)合物的目錄，構(gòu)建出了一張他們稱作為BioPlex網(wǎng)絡(luò)的圖譜。利用高通量的親和純化及質(zhì)譜法，他們研究了超過10%的人類蛋白質(zhì)組

由8種首建者小鼠品系生育出來的多樣性遠(yuǎn)交系小鼠包含廣泛的遺傳變異。Churchill說：“我們的小鼠種群具有5000多萬SNPs（單核苷酸多態(tài)性），Steven Gygi可檢測(cè)成千上萬而不是幾十個(gè)蛋白質(zhì)的水平。這帶來了全新的分析規(guī)模。”

Gygi和Churchill在這篇Nature文章中比較了192只多樣性遠(yuǎn)交系小鼠肝臟中的mRNA和蛋白質(zhì)水平。

研究人員鑒別出了與小鼠間蛋白質(zhì)水平差異相關(guān)的2,866個(gè)遺傳標(biāo)記（蛋白質(zhì)數(shù)量性狀位點(diǎn)，pQTL），觀察到兩種驚人的模式。大多數(shù)有“局部”pQTL（影響蛋白質(zhì)豐度的遺傳變異定位在蛋白質(zhì)編碼DNA序列的附近）的蛋白質(zhì)，顯示出蛋白質(zhì)水平密切追隨mRNA水平的有力轉(zhuǎn)錄調(diào)控證據(jù)。與此形成鮮明對(duì)比，具有“遙遠(yuǎn)” pQTL（影響蛋白質(zhì)豐度的遺傳變異定位遠(yuǎn)離蛋白質(zhì)編碼DNA序列）的蛋白質(zhì)，似乎*與它們對(duì)應(yīng)的mRNA豐度無關(guān)聯(lián)。通過采用一種新的統(tǒng)計(jì)方法，他們證實(shí)許多遙遠(yuǎn)pQTL的轉(zhuǎn)錄后影響可歸因于第二種蛋白，揭示出了廣泛的直接蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)與緊密調(diào)控的細(xì)胞信號(hào)通路。研究人員在合作雜交小鼠中驗(yàn)證了他們的研究結(jié)果。

Gygi說：“我們現(xiàn)在可以揭示出基因、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)之間從前未知的關(guān)系。我們的研究結(jié)果表明了一個(gè)新的預(yù)測(cè)性基因組學(xué)框架，結(jié)合定量蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)來推斷出一種特異遺傳變異的全蛋白質(zhì)組效應(yīng)。有了這一框架，研究人員可以探索和微調(diào)與它們的物理過程，感興趣的疾病或特征相關(guān)的信號(hào)通路。”（子科生物報(bào)道）