來自哈佛醫(yī)學(xué)院、麻省總醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究人員證實(shí)，在肌萎蓑側(cè)索硬化癥（ALS）中RIPK1通過促進(jìn)炎癥及壞死性凋亡（necroptosis，又稱程序性壞死）介導(dǎo)了軸突退行性病變。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在8月5日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

現(xiàn)任職于哈佛醫(yī)學(xué)院和中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所的袁鈞瑛（Junying Yuan）教授是這篇論文的通訊作者。袁鈞瑛教授多年從事于細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究，是世界細(xì)胞凋亡研究領(lǐng)域的*之一，并是世界上*個(gè)細(xì)胞凋亡基因的發(fā)現(xiàn)者。該發(fā)現(xiàn)為世界細(xì)胞凋亡研究領(lǐng)域奠定了研究基礎(chǔ)，引發(fā)了世界上眾多的實(shí)驗(yàn)室從不同的角度開始對(duì)細(xì)胞凋亡進(jìn)行系統(tǒng)的研究，也為她當(dāng)時(shí)的研究生導(dǎo)師Horvitz教授獲得2002年的諾貝爾獎(jiǎng)做出了重要貢獻(xiàn)。

肌萎蓑側(cè)索硬化癥是一種由于大腦皮質(zhì)、腦干、脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性變性，導(dǎo)致肌肉無力、萎蓑、言語(yǔ)、吞咽、呼吸功能障礙的精神變性疾病。有5%-10%的ALS患者是家族性ALS，另外90-95%的患者無家族史，為散發(fā)性ALS。當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的ALS相關(guān)基因包括有超氧化物歧化酶1（SOD1）基因、膜泡關(guān)聯(lián)膜蛋白相關(guān)蛋白B（VAPB）基因、SETX基因、ALS2基因、FIG4基因、共濟(jì)失調(diào)蛋白-2（ATNX2）基因、SPG11基因、血管生成素（ANG）基因、反式激活反應(yīng)-DNA結(jié)合蛋白（TARDBP）基因、肉瘤熔合（FUS）基因、視神經(jīng)蛋白（OPTN）基因、VCP基因和泛素-2（UBQLN2）基因等。研究發(fā)現(xiàn)，OPTN突變與家族性和散發(fā)性ALS有關(guān)聯(lián)。但目前對(duì)于這一蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的作用以及它促成ALS病理的機(jī)制尚不清楚。

壞死性凋亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的細(xì)胞死亡形式，它在向細(xì)胞下達(dá)死亡指令的同時(shí)，刺激了一種炎癥反應(yīng)讓免疫系統(tǒng)知道出現(xiàn)了一些問題。然而，當(dāng)這一細(xì)胞死亡信號(hào)通路開始出現(xiàn)失控時(shí)，它可以導(dǎo)致炎癥性疾病。壞死性凋亡還牽涉到神經(jīng)退行性疾病、失血引起的腦損傷，以及某些病毒感染。壞死性凋亡主要是通過RN途徑所調(diào)控，這一調(diào)控途徑包含：受體相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和RIPK3激酶相關(guān)作用形成壞死復(fù)合體(necrosome)，并且通過RIPK3所調(diào)控的磷酸化作用使MLKL活化，活化后的MLKL從細(xì)胞漿轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜并使細(xì)胞膜完整性破壞，zui終導(dǎo)致細(xì)胞壞死。

在這篇Science文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)optineurin通過調(diào)控RIPK1的周轉(zhuǎn)抑制了RIPK1依賴性的信號(hào)。喪失OPTN可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一些凋亡性壞死機(jī)器，包括RIPK1、RIPK3和MLKL的作用導(dǎo)致進(jìn)行性髓鞘形成障礙和軸突退行性病變。并且，在SOD1G93A 轉(zhuǎn)基因小鼠和來自人類ALS患者的病理樣本中常可看到RIPK1和RIPK3介導(dǎo)的軸突病理學(xué)。

因此，研究結(jié)果表明RIPK1 和RIPK3在介導(dǎo)進(jìn)行性的軸突退行性病變中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。此外，抑制RIPK1激酶或可為治療以軸突退行性病變?yōu)樘卣鞯腁LS和其他人類退行性疾病提供了一種軸突保護(hù)策略。

根據(jù)發(fā)表在2016年4月Nature雜志上的一項(xiàng)新研究，侵襲性的胰腺癌（通常被描述為zui難診斷和治療的惡性腫瘤），是在鄰近腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷一種特殊“程序性細(xì)胞死亡”形式的情況下旺盛生長(zhǎng)的。來自紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心和Laura與Isaac Perlmutter癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種程序性細(xì)胞死亡形式：壞死性凋亡（necroptosis）事實(shí)上誘導(dǎo)生成小蛋白CXCL1，驅(qū)動(dòng)了PDAC腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)

2016年1月，來自來自北京生命科學(xué)研究所（NIBS）的研究人員發(fā)現(xiàn)，天然產(chǎn)物Kongensin A作為一種非經(jīng)典的HSP90抑制劑，可以阻斷RIP3依賴性的程序性壞死。這項(xiàng)研究發(fā)布在Cell Chemical Biology雜志上。

2016年1月，來自北京大學(xué)的研究人員證實(shí)，CaMKII作為RIP3的底物介導(dǎo)了缺血及氧化應(yīng)激介導(dǎo)的心肌程序性壞死。研究結(jié)果證實(shí)了CaMKII是RIP3的一個(gè)新底物，并揭示出了一條RIP3-CaMKII-mPTP心肌程序性壞死信號(hào)通路，這為缺血及氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷和心力衰竭提供了一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在Nature Medicine雜志上。

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