zui近，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員報(bào)道稱(chēng)，維甲酸——來(lái)自于維生素A的一種化合物，對(duì)于抑制小鼠和人類(lèi)結(jié)直腸癌，起著重要的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，癌癥小鼠腸道內(nèi)的代謝產(chǎn)物水平低于正常水平。此外，如果一些結(jié)直腸癌患者的腸道組織中高水平地表達(dá)一種蛋白質(zhì)（可降解維甲酸），那么這些患者往往比其他患者的表現(xiàn)更差。

這項(xiàng)研究解開(kāi)了維甲酸水平、免疫相關(guān)炎癥和腸道微生物之間存在的一種復(fù)雜的“共舞”關(guān)系。并可能指出了新的方法，來(lái)預(yù)防或治療人類(lèi)結(jié)直腸癌。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在8月30日的《Immunity》，病理學(xué)和醫(yī)學(xué)教授Edgar Englema是該研究的資深作者，博士后學(xué)者Nupur Bhattacharya和研究生Robert Yuan是本文共同*作者。

Engleman博士說(shuō)：“腸道不斷地受到外來(lái)生物的攻擊。因此，它的免疫系統(tǒng)是非常復(fù)雜的。在人類(lèi)炎癥性腸道疾病（包括潰瘍性結(jié)腸炎）和結(jié)直腸癌的zui終發(fā)展之間有著明確的關(guān)聯(lián)。多年來(lái)科學(xué)家們知道，維甲酸可抑制腸道炎癥。我們希望將這些點(diǎn)連接起來(lái)，并查明維甲酸水平是否以及如何直接影響癌癥的發(fā)展。”

小鼠腫瘤
維甲酸是許多生長(zhǎng)和發(fā)育過(guò)程中所*的，但是當(dāng)暴露于光時(shí)，它也會(huì)迅速降解。這使得我們很難準(zhǔn)確地檢測(cè)這種代謝物在體內(nèi)的水平。

斯坦福大學(xué)的研究人員與加州大學(xué)伯克利分校的同事合作，設(shè)計(jì)了一種方法，使用一種稱(chēng)為定量質(zhì)譜分析的技術(shù)，來(lái)測(cè)量經(jīng)兩種化學(xué)物質(zhì)處理的小鼠腸組織中的維甲酸水平：這兩種化學(xué)物質(zhì)其中一種可引起腸道炎癥，另一種可刺激結(jié)直腸癌的發(fā)展。接受兩種化學(xué)物質(zhì)處理的小鼠，在9至10周的治療過(guò)程中發(fā)展出了腸道腫瘤；而那些只使用*種化學(xué)物質(zhì)處理的小鼠卻出現(xiàn)了腸道炎癥，但不是癌癥。

Engleman和他的同事發(fā)現(xiàn)，患上結(jié)直腸癌的小鼠，其腸道中的維甲酸水平，明顯低于出現(xiàn)腸道炎癥但卻沒(méi)有發(fā)展癌癥的小鼠。進(jìn)一步的調(diào)查顯示，癌癥小鼠體內(nèi)一種可合成維甲酸的蛋白質(zhì)產(chǎn)量變低，而另一種降解維甲酸的蛋白質(zhì)產(chǎn)量則增加了約四倍，從而導(dǎo)致代謝產(chǎn)物水平的快速凈減少。

恢復(fù)維甲酸水平
然后，研究人員想知道，是否有可能通過(guò)將視黃酸的水平恢復(fù)到正常的范圍，來(lái)影響疾病的進(jìn)展。Engleman說(shuō)：“當(dāng)我們?cè)黾幽c道內(nèi)維甲酸的量時(shí)——通過(guò)給動(dòng)物補(bǔ)充維甲酸或通過(guò)阻斷降解酶的活性，我們能夠顯著降低動(dòng)物的腫瘤負(fù)擔(dān)。相反，抑制視黃酸活性，顯著增加了腫瘤的負(fù)擔(dān)。”

研究人員進(jìn)一步研究了降解蛋白在所保存的腸道組織樣本（是從潰瘍性結(jié)腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌患者獲取的）中的水平。由于樣品已被存儲(chǔ)，而不是新鮮收集的，因此，它不能在人類(lèi)組織中直接測(cè)量維甲酸的水平。

研究人員發(fā)現(xiàn)，類(lèi)似于他們?cè)谛∈笊砩峡吹降慕Y(jié)果，與僅僅發(fā)炎的組織相比，人類(lèi)結(jié)直腸癌組織有更高水平的降解蛋白和更低水平的合成蛋白。此外，他們看到，降解蛋白的量，與病人的存活期之間存在一個(gè)逆相關(guān)關(guān)系。換言之，與具有較少酶的患者相比，那些腸道組織中降解酶的量增加的患者，往往表現(xiàn)更差。

因?yàn)檠芯咳藛T在大腸癌患者（但沒(méi)有潰瘍性結(jié)腸炎病史）的組織樣本中也觀察到了相似的蛋白質(zhì)水平變化，所以，他們想知道，影響維甲酸水平的腸道炎癥是否有另一個(gè)原因。他們知道，在腸道中自然存在的細(xì)菌有時(shí)會(huì)導(dǎo)致局部炎癥，并推測(cè)，它們可能有助于維甲酸缺乏癥和大腸癌的發(fā)展。用廣譜抗生素去除這些細(xì)菌，大大降低了一些腸癌模型的腫瘤形成，并避免了在小鼠結(jié)腸癌和人體腸道組織中看到的維甲酸代謝變化。

Engleman說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌或分子產(chǎn)生的細(xì)菌，可以直接影響腸道中的大量炎癥反應(yīng)，直接影響維甲酸代謝。通常維甲酸水平是被非常嚴(yán)格調(diào)節(jié)的。這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)于人類(lèi)結(jié)直腸癌的治療有重要的意義。”

進(jìn)一步的研究表明，通過(guò)激活一種稱(chēng)為CD8 T細(xì)胞的免疫細(xì)胞，維甲酸可阻斷或減緩癌癥的發(fā)展。然后，這些T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠中，低水平的維甲酸可導(dǎo)致腸組織中CD8 T細(xì)胞的數(shù)量減少和活化，并增加動(dòng)物的腫瘤負(fù)擔(dān)。

Engleman說(shuō)：“通過(guò)大量研究，我們?cè)絹?lái)越明確的是，慢性、陰燃性炎癥是許多類(lèi)型癌癥的一個(gè)非常重要的危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)展示了維甲酸缺乏在大腸癌中所起的作用，我們想確定在人類(lèi)中是哪些特定微生物啟動(dòng)了這些變化。zui終，我們希望確定的是，我們的研究結(jié)果對(duì)于預(yù)防或治療大腸癌是否有用。”

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