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人類機體中一種含量豐富名為泛素的蛋白質(zhì)被認為在回收再利用錯誤折疊的蛋白質(zhì)上扮演著重要的角色,但實際上泛素還有另外一個功能,即添加或移除泛素鏈或可調(diào)節(jié)新生蛋白質(zhì)或酶類的活性,實際上該過程稱為泛素化作用,其可以通過BRCA1乳xian癌相關(guān)蛋白質(zhì)和抗炎性免疫反應作用來影響DNA的損傷修復。
一種名為BRCC36的特殊酶類可以移除一種對DNA損傷修復和炎性反應非常關(guān)鍵的特殊類型的泛素,但實際上BRCC36并不會自己采取行動,它的作用相當于另外一種名為KIAA0157蛋白所發(fā)揮的作用。研究人員通過研究報道了多種包含BRCC36的復合物的原子結(jié)構(gòu),他們發(fā)現(xiàn),BRCC36和KIAA0157都是在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的蛋白質(zhì),但當BRCC36能夠移除泛素時(去泛素化,DUB),KIAA0157就并不會結(jié)合對移除泛素必要的金屬離子,進而并不會完成去泛素化(擬DUB)。
研究者通過對比兩種復合體的高分辨率結(jié)構(gòu),即包含DUB和包含擬DUB復合物,結(jié)果發(fā)現(xiàn),KIAA0157能夠通過擺動氨基酸的位置使得復合物可以實施催化反應,進而改變BRCC36的活性位點的形狀;包含BRCC36-KIAA0157這兩個分子對兒的*功能性復合物可以作為一種超級二聚體來發(fā)揮作用。
為了證實研究者的發(fā)現(xiàn),他們對復合物中的關(guān)鍵氨基酸進行了敲除突變,比如某些突變可以消除復合物的酶類特性以及其調(diào)節(jié)下游分子的能力,這就指示這種超級二聚體復合物是非常關(guān)鍵的;利用小鼠胚胎進行試驗,使其表達突變的DUB或擬DUB蛋白,研究者發(fā)現(xiàn),感染病毒后就會引發(fā)免疫反應的損傷,而且暴露電離輻射會引發(fā)胚胎DNA修復的損傷。
研究者指出,BRCC36-KIAA0157是存在于復雜有機體細胞中的酶類復合物,其可以幫助揭示去泛素化酶類工作的機制,而且該復合物可以幫助研究人員更好地理解和該復合物相關(guān)的結(jié)構(gòu)特性。更為重要的是,該復合物可以幫助研究人員后期開發(fā)應對炎性疾病的新型靶向藥物,對于治療多種疾病或帶來一定希望。
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